最新研究 | 一次用藥，一週藥效 氯胺酮有望驅散抑鬱症的“烏雲”

一次用藥，一週藥效，它有望驅散抑鬱症的“烏雲”

氯胺酮為什麼行

如果説，抑鬱症是困擾著人心頭上的一朵“烏雲”，那麼氯胺酮就是有望驅散烏雲的“曙光”。

之所以説是“曙光”，是因為氯胺酮在臨床上有兩大重要特性——“快速起效”與“超長待機”。它可在幾小時內改善情緒，且藥效時長可達自身半衰期的近一百倍。

浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院胡海嵐教授團隊在分子機制層面找到了其藥效“超長待機”的原因：氯胺酮分子通過“滯留”于大腦反獎賞中心——外側韁核神經元上的谷氨酸受體，免於被快速代謝，從而持續阻斷外側韁核神經元的簇狀放電，達到長效抗抑鬱的效果。

這一重磅成果于近日刊登在國際頂級學術期刊《自然》上。

“超長待機”的氯胺酮

通常來説，藥物在體內的半衰期越長，其藥效也越持久。比如，咖啡因在人體內的半衰期為4~6小時，換句話説，4~6小時後人體內咖啡因含量減少至原來的一半，當我們喝下一杯咖啡，它的提神效果大約可持續半天，這與它的半衰期是匹配的。

但作為臨床上常用的麻醉劑，氯胺酮的藥力挑戰了科學家的常識：它的半衰期比咖啡因還短，大約為3小時，而其藥力可維持長達一週。在臨床上，患者並不需要頻繁用藥。多年來，科學家試圖從不同角度去理解它“超長待機”的原因。有一種代表性的觀點認為，氯胺酮引起了神經的重塑，促進大腦産生更多新的突觸等。

2018年，胡海嵐團隊發現，大腦中有一個“反獎賞中心”——外側韁核。它像是個悲觀主義的小團體，總是看衰人生，“憂愁”“憤怒”“厭惡”“焦慮”等負面情緒輪流操控韁核神經元的操作臺，抑制下游的獎賞中心釋放快樂激素，彼此進行著一場拉鋸戰。

而在抑鬱狀態下，大腦外側韁核有一種特殊的放電方式，簇狀放電。這就是負面情緒用以刺激神經元的主要方法——因為正常情況下，大腦神經元會通過單個放電，向下游傳遞資訊。但如果放電模式變成高頻的簇狀放電，抑鬱症就會發生。

氯胺酮之所以能産生快速抗抑鬱效果，正是因為它可以有效阻止這一腦區的簇狀放電，如同“終止符”，解除其對“獎賞中心”的抑制，迅速改善情緒。

這種快速抗抑鬱的機理也可以用來解釋其長效機制嗎？5年前《自然》的審稿人曾經追問過這個重要的問題，胡海嵐團隊當時回復：“這需要我們設計一系列新的實驗來探索。”如今，團隊為這個問題帶來了一個嶄新的答案。

潛入“風暴中心”

持續抗抑鬱

起效快、藥力久，這讓科學家相信氯胺酮的作用位點更接近抑鬱症發病的“風暴中心”。

胡海嵐團隊通過追蹤氯胺酮的作用路徑發現了抗抑鬱的作用靶點：位於外側韁核神經元的谷氨酸受體。它是氯胺酮在外側韁核的“落腳點”，介導了神經元的簇狀放電。

論文第一作者馬爽爽博士介紹，谷氨酸受體是一類離子通道蛋白，它們就像位於細胞膜上的一扇扇門，平時它們大門緊閉，只有當來自上游神經元的興奮信號——谷氨酸來“敲門”時，它才會有幾毫秒的開放時間。通道一開，大量鈣離子涌入細胞內，引發外側韁核神經元的簇狀放電，進而導致抑鬱樣行為。此時，氯胺酮能夠結合谷氨酸受體而抑制簇狀放電的發生。

當團隊在更長的時間尺度上觀察，他們發現了有趣的現象：即使在半衰期過去很久之後的24小時，即使環境中沒有了氯胺酮的蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導的簇狀放電受到了抑制——似乎有一批“隱身”的氯胺酮仍在“堅守”崗位。於是，研究人員大膽推測：這是氯胺酮把自己“藏”了起來。

當氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它並不是進入到細胞內部，而是整個滯留在離子通道內。“氯胺酮分子在‘風暴中心’找到了一個絕佳的‘落點’，它就像卡在通道裏，一方面阻止了通道的打開，一方面也躲開了代謝酶的作用。”胡海嵐説。

“正是由於這種捕獲機制，為氯胺酮的抗抑鬱作用贏得了超長的時間。”胡海嵐説。為了全面驗證氯胺酮與谷氨酸受體的獨特作用方式，研究人員在腦片上洗脫細胞外的氯胺酮後再次激活了外側韁核的神經元，這時候原本嵌入在谷氨酸受體內部的氯胺酮就會“脫落”下來，它對簇狀放電的抑製作用也就此中止。

從氯胺酮長效抗抑鬱的宏觀行為表現，到神經元的簇狀放電與抑制，再到分子間的結合與解離，研究團隊層層深入，最終將核心機制鎖定在了兩個分子——氯胺酮與谷氨酸受體分子之間的互作機制上。“快速抗抑鬱與長效抗抑鬱共用了一套生物物理學機制，即氯胺酮與谷氨酸受體的結合，而後者更依賴於氯胺酮對受體的獨特的阻斷方式。”胡海嵐説。

利用動態平衡

優化用藥策略

如果把大腦看做是雞尾酒，五花八門的情緒摻雜其中。傳統的抗抑鬱藥物的設計理念是“缺啥補啥”，從提高“獎賞中心”的活躍度入手。人出現負面情緒，就是某一成分的比例失調了，所以要通過提高影響活力的全腦單胺類遞質的濃度，比如讓人快樂的多巴胺來治療抑鬱症。

但是這類傳統藥物僅對三分之一的抑鬱症患者有效，且起效時間緩慢，需要6-8周才能發揮作用，而且要每天吃2次藥才能維持藥效。

氯胺酮抗抑鬱的發現為抑鬱症治療帶來了新的曙光。胡海嵐將氯胺酮的長效抗抑鬱機制提煉為一個動態平衡過程：在抑鬱狀態下，大腦的“反獎賞中心”外側韁核神經元持續激活，作為“門”的谷氨酸受體也會處於持續打開的狀態。此時，如果環境中氯胺酮的濃度高於一定濃度(兩者的解離常數)，它們傾向於結合；當環境中氯胺酮濃度低於該濃度，兩者就傾向於解離。通過巧妙地利用這樣一個物理化學上的簡單原理，團隊得以延長氯胺酮的作用時間。

基於對氯胺酮與谷氨酸受體特殊作用模式和動態平衡過程的理解，胡海嵐團隊對臨床用藥提供了至少三點啟發：

第一，使用氯胺酮藥物後，應儘量保持情緒穩定，少受負面刺激，這是為了防止外側韁核的神經元再次激活而導致氯胺酮的“脫落”；

第二，氯胺酮的給藥時間建議選取在患者急性發作期，因為在負面情緒狀態下外側韁核的活動性更高，導致更多的谷氨酸受體打開並“捕獲”氯胺酮，也許會獲得更為持久的療效；

第三，在本來就需要腦部手術的病人中，可嘗試通過局部給藥的方式，將氯胺酮以更高濃度直接局部導入到外側韁核，這不但能降低其在外周器官或其他腦區引起的副作用，而且也有可能獲得更為持久的抗抑鬱效果。

當然，這些還有待臨床試驗的驗證。

2018年，胡海嵐團隊曾揭示阻斷星形膠質細胞中的Kir4.1鉀離子通道，或在全身或者外側韁核內局部阻斷T型鈣通道同樣可能成為抗抑鬱的良方。

當抑鬱症患者身處烏雲之下，鎖住心門，也許胡海嵐團隊的研究正是一把鑰匙。雖然獲得這把鑰匙的時間還漫長，但無論對科學家、還是對患者來説，終歸是踏實走上了通向希望的路。(浙江日報 通訊員周煒 記者何冬健)