疫苗 如何在囚徒困境中避免互害

讓體系贏得信任,是比生産甚至開發一款劃時代的疫苗更為困難的事。

昨天,我兒子指著我母親左臂上的疤問:" 奶奶,你這裡是怎麼弄的呀?"

那是一片指甲蓋大小的 " 痘疤 "。

我母親的 " 痘疤 ",我兒子的 " 卡疤 " 和我的 " 沒疤 "

一場大捷的注腳——疫苗嚴重不良反應

我母親出生於 1955 年,在她出生前 5 年,也就是 1950 年,我國的天花病例還超過 4 萬例,因病死亡人數近 8000 人。1950 年 10 月,周恩來簽發了中央人民政府政務院《關於發動秋季種痘運動的指示》,新中國第一次開展全國性的計劃免疫運動。到 1952 年,已經有超過 5 億人次接種牛痘,考慮到當時的人口數量,在不到兩年時間裏,很多人重復接種了多次。

" 種痘 ",就是用痘苗病毒感染人,讓人的免疫系統識別痘苗病毒的同時,抵抗與之類似的天花病毒的入侵。

痘苗病毒是天花病毒的假想敵部隊。不過,人類大規模使用的痘苗病毒並不是更廣為人知的牛痘,目前的分子生物學研究發現它跟牛痘以及天花病毒都有一定的區別。我媽媽那時候接種的痘苗病毒的源頭來自於 1926 年。

1926 年 2 月,一名西北軍士兵劉廣勝,約 25 歲左右患天花住北平傳染病醫院。當時中央防疫處第三科痘苗股負責人獸醫   齊長慶   到醫院採取患者帶膿的皰痂接種在猴皮膚上,待猴出痘後又轉種另一隻猴,如此再傳一代。之後又將從猴體上取得的皰漿接种家兔的皮膚和睪丸,連續傳三代,再轉種牛犢皮膚上。在牛皮膚上連續傳三代,該毒種在牛皮膚第三代時的發痘情況與日本株近似。採集第三代牛皮膚上的痘皰作為生産痘苗用的毒種,被命名為 " 天壇株 " 痘苗病毒。以後將此毒種(痘皰)浸泡在 60%甘油中置冰箱保存。每年生産前,取出痘皰加適量生理鹽水研磨成勻漿在家兔皮膚上傳 3~4 代,再接種牛犢皮膚經育皰後收取之痘皰作為生産用毒種。——《中國生物製品發展史略》

齊長慶先生

在那個戰亂的年代," 天壇株 "輾轉得以保存,最後發展成為新中國抗擊天花最有力的武器。

1896 年出生的齊長慶先生,不但研發了天花疫苗 " 天壇株 ",還在 1931 年開發了中國第一種狂犬病疫苗——" 狂犬病毒北京株 ",並建立了中國的實驗動物最早的管理體系。" 天壇 " 和 " 北京 " 得名于他工作過的 " 民國中央防疫處 ",這個坐落于天壇邊上的單位成立於 1919 年,是中國現代公共衛生建立的基石。

抗戰爆發後,齊長慶先生先是隨大部隊撤離到香港從事疫苗和血清生産,又在香港淪陷後北上蘭州。那時候中國的疫苗生産研發力量,分散到了南京、昆明、蘭州等地。這幾天大家可能從各種媒體上了解到了我國現在的疫苗生産企業的基本情況,一定對 " 天壇 "、" 蘭州 "、" 昆明 " 並不陌生。齊長慶先生建國後擔任蘭州生物製品研究所所長,與 1992 年去世,享年 96 歲。他在中央防疫處一同與天花抗爭的同事湯飛凡,曾被譽為與諾貝爾獎最近的中國人的湯飛凡,則沒有活到人類戰勝天花那一天,他在 1958 年 9 月 30 日在北京自殺身亡。

種痘,是用專用的接種針劃破皮膚,把疫苗接種在傷口上。相比于天花病毒,痘苗病毒溫和得多,但是依然會造成發熱和皮膚潰爛等反應。

天花疫苗和接種針

種痘之後的皮膚潰爛,有的會持續一兩個月不愈

一個 23 歲健康女性接種天花疫苗之後的 2-51 天的皮膚損傷,圖片來源:新英格蘭醫學雜誌

與皮膚的反應相比,更嚴重的不良反應風險則來自天花疫苗本身,由於採用的痘苗病毒是活病毒,在某些特殊的情況下,如果接種者因為某些先天、後天疾病,或是由於服用某些特殊藥物而存在免疫抑制,痘苗病毒有可能會造成嚴重的不良反應甚至可以致死,致死性嚴重不良反應的概率約為百萬次分之一。

種痘運動時期我國的公共衛生體系還相當不完善,我母親跟我講,當時種痘的赤腳醫生甚至 " 開玩笑 " 地在一位老人手上亂種疫苗,導致那位老人手腫大潰爛很久不能勞作。即便如此,到 1961 年,我國境內不再有天花病例,也就是説,中國的那些 " 麻子 ",不管是王麻子還是張麻子,都沒有 57 歲以下的了。

人類最後一名 " 天然 " 天花病人——索馬利亞人 Ali Maow Maalin 于 1977 年 10 月 26 日被治愈。1980 年 5 月 8 日,連續一年半沒有新發病例,世衛組織宣佈天花被消滅。1981 年,我國原則上不再進行天花疫苗接種,但是部分省市繼續了兩三年。山東于 1983 年不再種痘,於是我的胳膊上就不再有那個痘疤。

Mallin 日後成了一名藥販子,並積極參與了索馬利亞的脊髓灰質炎免疫項目

從 1950 年到 1981 年間,數十億計的中國人進行了天花疫苗接種,哪怕不考慮我國當時相對混亂的公共衛生醫療體系,按照百萬分之一的致死性不良反應計算,也有近千人因為種痘而陷入極度危險的狀況。

作為人類對抗疾病史上第一個也是唯一一次大捷的注腳,這些人的故事我們無從知曉。

算不清楚的 " 囚徒困境 "

沒有什麼比兒童的疫苗接種更能體現個人選擇和集體利益的矛盾了。人群中較徹底的疫苗接種能從根本上消滅某種疾病 ...... 不過要根除一種疾病,只需人群中的大多數人口接受疫苗接種,而不是 100%。所以,如果你個人不喜歡接種疫苗,只需要等待足夠多的人接種後産生的 " 群體免疫 " 來為你提供保護。不幸的是,持這種觀點的人越多,根除這種疾病的希望就越小——群體免疫就越難以實現,因為留在人群中的潛在攜帶者將越多。這是一個經典情形,其邏輯類似于著名的 " 囚徒困境 ":你永遠不能確定怎樣做能使自己的利益最大化,是徑直要求自己想要的,還是稍微要求少一點——最終結果完全取決於其他人的做法。假設有兩名彼此不能交流的囚徒,每個人都被告知:" 如果你背叛另一個人,而他 / 她卻沒有背叛你,你將會被釋放,而他 / 她將被囚禁十年;如果你背叛對方,他 / 她也背叛了你,那麼你們將都被囚禁十年;如果你們都沒有背叛對方,那麼你們將都被囚禁一年。" 將接種疫苗設想成相當於一年監禁,而感染該疾病為十年監禁。如果每個人都接種疫苗,則相當於每個人都被囚禁一年;如果沒有一個人接種疫苗,則所有人都被囚禁十年;如果其他人都接種疫苗而你沒有,你則被釋放。  ——《勾勒姆醫生:作為科學的醫學與作為救助手段的醫學》

然而,在實實在在的人生賭場裏,囚徒困境絕非如模型般透明清澈。

我兒子指著自己左臂上的一個小小的硬結般的疤痕問我:" 不是從你那時候就不種痘了嗎?為什麼我的胳膊上也有這樣的疤?" 各位不妨撩起袖子來看看,自己左右臂的三角肌上,有幾個這樣的疤?絕大部分人,有一個;如果你 26 歲以上,可能有倆個;如果你有三個,那説明你很大可能是個農村孩子。

這種疤,是注射卡介苗的證據。卡介苗,和痘苗一樣是一種古老的疫苗,用來對付一種古老的疾病——結核。與痘苗一樣,卡介苗也是一種 " 減毒活疫苗 "。經過 13 年 230 代培養,科學家把可以導致結核病的牛結核分支桿菌的毒性降低,使之不再會對健康的人體造成嚴重危害。如果説痘苗是招募了一支隊伍化粧成為敵人作為假想敵,那卡介苗更像是把敵軍俘虜改造成了假想敵。

1921 年,卡介苗由著名的法國巴斯的研究所投入臨床應用,幾年時間裏積累了良好的口碑。1929 年,德國呂貝克市引進了卡介苗,在呂貝克市立醫院進行生産。1930 年初,呂貝克市的新生兒們吃到了本市生産的口服卡介苗。在接下來的一年裏,呂貝克市接種了卡介苗的 251 個新生兒裏,有 72 人離奇死亡,其中 68 人被確診死因是結核病。

" 法國人拿我們德國人做實驗!"

最終的調查報告顯示,呂貝克市立醫院的工作人員操作不慎,把一株高致病性的結核分支桿菌帶進了生産疫苗的發酵罐裏。生産流程合格的卡介苗,依然是安全的。在之後的幾十年裏,為了進一步降低不良反應率,科學家們改變了卡介苗的接種方式,從口服,改成了更安全的皮下注射。與痘苗類似,卡介苗的致死性不良反應發生率也在百萬次分之一左右,那些嚴重不良反應的發生也跟接種者的免疫力低下脫不開干系。

安全性之外,衡量疫苗優劣的最核心數據是有效性如何。天花疫苗無疑是非常有效的,而評價卡介苗的有效性無疑要複雜得多。

1950 年,英國醫學研究理事會在北倫敦、曼城和伯明翰開展了一項試驗,在這些地方,14100 名 14 歲半到 15 歲的學童接受了卡介苗接種,他們的同學,另外 13200 人,則作為對照組。幾年後,英國的醫生們統計出,卡介苗對這些孩子的保護有效性高達 80%。基於這個研究,1953 年,英國開始推推廣卡介苗,要求 14 歲的學童必須接種。那時候,離開學校初入社會的青少年是結核病最容易侵襲的人群。2005 年,英國不再將卡介苗列入計劃免疫的名單,原因是英國的結核已經很罕見了,跟上世紀 50 年代相比,結核的病例數下降了九成,尤其是學童,在學校裏感染結核病的概率微乎其微。

卡介苗功不可沒?

也許。也有可能是生活方式改變、經濟發展以及治療結核的特效藥物的共同結果。

在世界其他地方,受英國等發達國家的鼓勵,卡介苗的接種在結核的真正主戰場,也就是那些不發達國家轟轟烈烈的推廣開來。然而把 " 臨床試驗 " 的規模擴大到全球範圍,卡介苗的有效性問題就收到了很多不樂觀的數據。在印度,卡介苗似乎並沒有降低當地的結核發病率,在從未推廣接種卡介苗的美國,結核發病率跟英國一樣同步降低了。

結核跟天花另一個重要的不同是,它是將人慢慢淩遲的鈍刀子,這一刀子下去,割的可能是呼吸系統,也有可能是神經系統,也有可能是骨骼或者別的什麼地方,結核的感染形式多樣。卡介苗對凶險的結核性腦膜炎保護效果良好,而對更常見的肺結核似乎效果不佳。

卡介苗有效性時好時壞的原因可能有很多,結核分枝桿菌的多樣性,接觸病菌的不同方式,不同人群的遺傳多樣性,這些可能都扮演著或大或小的角色。無論如何,卡介苗的重要性在下降,今天的人們在面對結核病的時候不再束手無策,雷米封、異煙肼這些特效藥物已經可以對付大部分的結核感染。

目前,世衛組織依然建議那些結核高風險地區的人們在出生後就接種卡介苗,我國是高風險地區。英國也建議那些處在移民混雜地區,或者上一代或兩代生活在結核高風險地區的新移民接種卡介苗。

我國曾經在 1986 年規定所有新生兒接受卡介苗接種,7 歲時復種,農村地區 12 歲再強化接種一次。1997 年依照世衛組織的建議,我國取消了復種和強化接種,僅規定新生兒出生後接種一次。我沒有種卡介苗,是因為疏忽還是故意為之,我母親已經記不清楚了。高中時候,我所在的學校出現過一次肺結核爆發病例,幸運的是我沒有成為驗證卡介苗預防肺結核有效性的那個實驗組病例。

羞于談錢,就是害命

" 爸爸,我的小名為什麼叫甜筒?"  

" 那是因為你媽媽喜歡吃甜筒呀。"

" 那你小時候最喜歡吃的東西是什麼?"

" 脊髓灰質炎糖丸,你沒吃過,也永遠不會吃到的東西。"

前面我們説過索馬利亞人 Mallin,他是最後一個 " 自然 " 感染天花的人類。之所以説是 " 自然 ",因為在 Mallin 被治愈後的第二年,英國伯明翰醫學院發生一起實驗室事故,一名實驗人員感染了保存在那裏的天花病毒,病發身亡。實驗室的主管 Henry Bedson 教授不久之後自殺謝罪。

Mallin 被治愈後,不但自己成了一名藥品商人,更積極參與了脊髓灰質炎疫苗推廣的工作。天花之後,人類的下一個目標,就是脊髓灰質炎。

同天花一樣,脊髓灰質炎也是一種由病毒引起的疾病,但與感染三人殺死一人的天花不一樣,被脊髓灰質炎病毒感染的人裏七成甚至都不知道自己病了。只有 1% 左右的感染者會被病毒毀掉一生,他們的神經系統被病毒侵襲,導致肌肉不可逆的麻痹,造成癱瘓甚至死亡。這種最危險的後果也給脊髓灰質炎帶來了另一個名字——小兒麻痹症。作為 80 後,同齡人中還偶爾可以見到脊髓灰質炎病毒的受害者,萎縮的一側或者雙側腿部肌肉是他們的特徵。

疫苗,也是人類對抗脊灰最得力的武器。要研發疫苗,就要先獲得病原體。對於脊灰來説,就是脊髓灰質炎病毒。養病毒,是一件非常麻煩的事,因為病毒只能在活的細胞裏存在和增殖。天花疫苗之所以很早就被開發出來,是因為選取的痘苗病毒可以在各種動物體內繁殖,只需要養一些實驗動物就可以獲得大量的病毒來生産疫苗。而脊髓灰質炎病毒非常 " 挑食 ",它只認人,可我們不能在實驗室裏讓人類變成病毒的生産機器啊。

攻下這個陣地的,是美國人 John Enders。出生於 1897 年的 Enders 是一個妥妥的富二代,他父親是一個銀行家,去世的時候留給他 1900 萬美金的遺産,那可是上世紀初的美金。Enders 上耶魯,一戰爆發後參軍當了飛行員,戰後繼續了學業。畢業以後當了房地産商,但是,他最終選擇了追隨自己的內心。

33 歲那年,他拿到了哈佛大學的生物醫學博士學位,去了波士頓兒童醫院做了科學家。他的興趣,就是怎樣在試管裏養細胞,然後用細胞養病毒。上世紀 40 年代末,他和同事們終於研究出了成套的細胞培養技術,並且成功在實驗室裏增殖分離了脊髓灰質炎病毒。直到今天,生物醫學專業的研究者們依然在用他們開發的技術小心翼翼的在試管和燒瓶裏培養組織細胞以供研究之用。

John Enders1985 年去世

有了這些寶貴的原料,病毒學家們迅速的在 1950 年代開發出了脊髓灰質炎疫苗,Enders 和同事們也獲得了 1954 年的諾貝爾醫學和生理學獎。最早的脊灰疫苗跟痘苗、卡介苗一樣,是減毒活疫苗,就是用俘虜訓練成的假想敵。在實驗室裏讓病毒一代又一代的複製,尋找那些致病力更弱的突變,就像是把狼馴化成狗。

由於脊灰病毒是一種消化道傳染的病毒,所以疫苗直接的接種方法就是口服。又因為活病毒太脆弱了,它太容易死亡,因此,需要用冷鏈保證疫苗的活性。口服、冷鏈、接種對像是兒童,結果就讓脊髓灰質炎口服減毒活疫苗(OPV)變成了 80 後集體記憶中最甜美的一小部分。按照一般的免疫計劃,我們會吃四顆 " 糖丸 ",分別在 2、3、4 月齡和 4 周歲的時候服用。四次接種,如果一切正常,那會帶來 99% 的保護效果。然而,我們吃了可能不止四粒,在不同的時間和不同的地區,額外的強化免疫進行了很多次。原因是到了最需要疫苗接種的公共衛生體系的末端,當防疫站的醫生從那個蓋著棉被的冰棍箱子裏拿出那一袋 " 糖丸 " 的時候,裏面很多已經失效了。

疫苗這類生物藥品製劑,很多對溫度、光照非常敏感,一旦冷鏈斷裂,就有可能失效。像脊髓灰質炎口服減毒活疫苗,也就是糖丸,

在室溫下暴露超過 5 天,效價就會將為零,也就是完全無效。

理論與現實之間的缺口,就是那些額外的 " 強化接種 " 的理論基礎。因為冷鏈問題失效的疫苗會不會造成除了免疫效果打折之外的安全隱患?有這種可能性,不過目前尚未有明確的接種超溫疫苗導致嚴重不良反應的報告。

比起同齡的夥伴,我可能品嘗過更多 " 糖丸 " 美妙滋味,因為母親在醫院工作,作為醫院子弟,從防疫人員那裏多享受一點甜蜜,也算是近水樓臺。

那時候,我的父母和賞我糖丸吃的防疫人員,可能都沒有意識到這種小小的甜蜜慷慨蘊藏的風險。口服的這些糖丸,有大概五十萬分之一的概率,會讓服用者癱瘓,就像人們想用它阻止的結局一樣。在我國,每年都有幾十個兒童因此終生殘疾。

這種不良反應並不是源自疫苗生産或者流通中的失誤,這是脊髓灰質炎減毒活疫苗自身的缺陷。除此之外,OPV 很好,它便宜、易於生産、非常有效。 替代的方案也很早就出現了,那就是脊髓灰質炎滅活疫苗(IPV)。IPV 不使用活病毒作為假想敵,而是只用病毒的某些碎片,就像讓免疫系統認識敵人的軍裝。IPV 需要採用注射的辦法,相比于吃三四粒糖丸就可以獲得 99% 的保護,注射三針 IPV 獲得對脊髓灰質炎免疫的概率是 90%。IPV 沒有讓接種者癱瘓的風險。

消滅脊髓灰質炎的戰役比預想的更難。其實,就快贏了,目前,世界上只剩下了三個國家還有脊髓灰質炎的流行病例,它們是尼日利亞、巴基斯坦和阿富汗。幾乎就算贏了是吧。但是在消滅傳染病的戰役中,幾乎算贏和全盤皆輸也就是僅一步之遙。要是現在停止脊灰的計劃免疫,失去了疫苗保護的人群就會像幹透了的草原一樣會被一星野火吞噬。阻止人類打贏與脊灰的最後一戰的,是貧窮、戰爭和社會失序。

完善的公共衛生體系既是一個有序社會的基石,也是它的必然結果。在巴基斯坦和阿富汗邊界地區,塔利班勢力的興起讓包括脊灰在內的疫苗接種工作陷於停滯。接種疫苗是美國的陰謀,這種並不陌生的論調在那裏演化成了對方防疫接種人員的有組織襲擊。吊詭的是,美國情報人員確實招募過防疫接種人員去尋找本拉登的下落。

恰好,這一地區也就在我國邊境附近。早在 2000 年,世衛組織就確認中國本土消滅了脊髓灰質炎野生病例(與疫苗造成的病例區分),而 2011 年,新疆發現了一例脊髓灰質炎病例,經實驗室檢查,病毒與之前阿富汗爆發的病毒高度相似。

至少在未來一段時間,中國的孩子們,依然需要進行脊灰疫苗接種。選擇 OPV 還是 IPV?在我看來,這是一個容易做出的決定 :IPV。在我兩個孩子接種那會兒,IPV 還是自費項目,雖然多花幾百塊錢,但換來的安全性是我願意為之掏腰包的。而對於一個公共衛生體系而言,決策就不那麼容易下了。OPV 糖丸比 IPV 效果好,操作更簡單,最重要的是,便宜。一套 OPV 的成本只有 IPV 的百分之一不到。誰來為此買單?

全球疫苗免疫聯盟(GAVI)是成立於 2000 年的一個公私合作的全球公共衛生組織,旨在提高全球貧困地區的兒童疫苗接種率。GAVI 向世界上幾十個最不發達國家提供疫苗和技術援助,它承諾的脊灰 IPV 價格僅僅是 OPV 糖丸的三倍。這些錢又是誰出的呢?這裡有國家也有個人。比爾蓋茨和梅琳達基金會 2013 年向 GAVI 捐贈了 15 億美金。我國曾經是 GAVI 的受助方,十幾年前中西部地區的一些免費B型肝炎疫苗就是 GAVI 提供的。近幾年,我國也成了 GAVI 的捐助方,2015 年,我國政府向 GAVI 捐贈 500 萬美金。

Follow the Money,總沒錯的。

不合格的、壞的、假的和失信的

此次的疫苗事件引發的討論已經足夠多了,但其中仍舊有幾個概念需要厘清。

目前長春長生爆出的,是疫苗有效性問題。對涉及的百白破疫苗,後果可能是讓接種者缺乏必要的保護,就像囚徒困境裏的囚徒,主動招認卻沒有被採納,面臨日後患上百日咳、白喉等嚴重傳染病的風險。如果不合格疫苗佔整體的比例不高,也不會對群體的免疫效果産生什麼明顯的影響。對涉及的狂犬病疫苗,問題則要嚴重的多,因為我們把它當做抵抗狂犬病的最後一道防線,只有當被動物咬傷等存在嚴重暴露風險的情況下才會去接種,狂犬病的致死率又幾乎百分之百。根據中國疾病預防控制局的統計,2017 年我國共報告狂犬病 516 例,縱向看持續下降,橫向看依然是世界上狂犬病流行最嚴重的國家之一。在這些病例中有沒有因為使用了無效的疫苗導致錯失救治機會的,需要仔細調查。

在對比國産疫苗和進口疫苗的品質時,有一組對比數據經常被拿來説明進口疫苗不一定比國産疫苗更可靠。這裡有一個統計學的陷阱,國産疫苗的監測批次遠高於進口疫苗。另外,都是不合格,59 分和 0 分的差別也很大。

王克勤的山西疫苗事件報道中提到的,是疫苗儲運過程中的違規導致疫苗可能的失效。那些報道中的 " 受害家庭 " 是不是因疫苗而受害,這並不能用事件發生的先後順序來證明其因果關係。每個新生兒都會在出生後注射B型肝炎疫苗和卡介苗等一系列疫苗,新生兒階段又是人生中最危險的一個時期。流行病學上把那些與疫苗注射無關的病例稱之為 " 偶合病例 "。報道中那些事件是不是偶合病例,需要專業調查。

真正的疫苗受害者,是不幸承受了疫苗極低概率的嚴重不良反應的患者及其家庭。比如因為口服脊灰 OPV 而癱瘓的患者,每一個享受著疫苗帶來的安全的人都應該感謝他們替我們承擔了那難以承受的小概率,否則,可能是我,也可能是我的孩子。

怎樣救助這些人,美國有個範例。美國衛生資源與服務局 ( HRSA ) 下有一個 " 國家疫苗傷殘補償項目 "( NVICP)。這個項目通過對疫苗廠商徵稅的方式,建立一個基金。當疫苗嚴重不良反應發生時,受害者向聯邦政府提起訴訟,賠償從基金中支出。自 1988 年成立至 2017 年,NVICP 項目共收到 17281 個訴訟案件,其中 6085 件被認定為應提供賠償,11196 件被撤銷,賠償總金額為 39 億美元。

如何認定一個病例確實是由於疫苗本身無法回避的缺陷造成,並給於賠償,同樣需要專業意見。

但顯然,讓體系贏得信任,是比生産甚至開發一款劃時代的疫苗更為困難的事。

原標題:疫苗,如何在囚徒困境中避免互害

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