最新研究 | 1小時起效！新策略讓抗抑鬱不再“延遲”

抑鬱症已成為全球最主要的精神健康負擔之一，影響了3億多人。然而，現有抗抑鬱藥物存在藥效“延遲”問題。那麼，能否開發出“立竿見影”的新型藥物？

中國科學技術大學（以下簡稱中國科大）、合肥綜合性國家科學中心大健康研究院教授曹燦與中國科大教授薛天以及天津醫科大學特聘研究員陳賀團隊提出一種快速抗抑鬱新策略，並設計出候選化合物TMU4142。實驗結果顯示，將化合物注射給抑鬱模型小鼠後，僅1小時便可觀察到顯著的抗抑鬱效果，且無明顯副作用。這為研發新一代快速抗抑鬱藥物提供了新思路和可行路徑。相關研究成果近日線上發表于《細胞》。

起效“延遲”的困擾

抑鬱症發病原因複雜，目前學術界的一種主流觀點認為，抑鬱症的發生與大腦中的血清素水準降低有關。基於該理論，研究人員開發出可提升血清素水準的抗抑鬱藥物。目前最流行的一線抗抑鬱藥物主要為“選擇性血清素再攝取抑製劑（SSRIs）”，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等。但這些藥物存在一個明顯的短板——起效緩慢，患者往往需要連續服藥2至4周甚至更長時間才能起效。

已有研究表明，這種起效“延遲”的關鍵原因在於大腦中縫背核血清素1A受體的負反饋抑制效應。要理解這個原因，得從血清素與受體的關係説起。

“血清素，學名5-羥色胺，是一種讓人快樂的神經遞質，就像化學信使，在大腦中傳遞資訊。然而，血清素受體有很多種，它們就像分佈在細胞表面的接收天線，不同天線接收到信號後，會引發細胞內部完全不同的反應。”曹燦解釋道。

其中，血清素1A受體是大腦中最重要的血清素受體之一。有意思的是，它在大腦的不同位置扮演著“雙重角色”。比如位於大腦中縫背核、表達于突觸前膜的血清素1A受體起負反饋調節作用。當患者服用SSRI類抗抑鬱藥物後，突觸間隙血清素濃度快速升高，表達在突觸前膜的血清素1A受體被激活，引發負反饋調節，抑制血清素釋放，從而導致藥效“延遲”。

“值得注意的是，這種負反饋作用可能使服藥初期血清素的釋放越來越少，甚至少於服藥前的水準，加重患者病情。在服藥後幾週，少部分患者甚至可能出現自殺風險。”曹燦提醒，多數主流的抗抑鬱藥物説明書中都警告稱，抗抑鬱藥可能增加患者産生自殺意念和自殺行為的風險，尤其在兒童、青少年和年輕成人群體中更為明顯。

與中縫背核區受體的角色相反，分佈在大腦海馬體及前額葉皮層區域的血清素1A受體可以發揮強效的抗抑鬱作用。如果找到能夠選擇性激活這些血清素1A受體的小分子藥物，就有望避免負反饋效應，實現快速抗抑鬱。然而，分佈在不同腦區的血清素1A受體本質上是相同蛋白，具有相同的蛋白序列和三維結構，理論上沒有任何小分子藥物可以差異性地結合這兩種受體。

“過去幾十年中，針對這一方向的很多努力都以失敗告終。”曹燦説。

從信號差異入手

在閱讀文獻資料時，團隊有了新思路。原來不同腦區的血清素1A受體在下游信號傳遞中會“偏好”結合不同G蛋白類型來發揮功能，中縫背核受體主要與Gi3蛋白結合，而海馬區及皮質區的受體則主要結合GoA蛋白。

既然無法從結構上區分受體，那麼或許可以從傳遞信號的差異入手。曹燦團隊提出，如果能設計一種“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在維持對GoA蛋白激活能力的同時，弱化其對Gi3蛋白的激活，理論上就有望實現選擇性激活海馬體及前額葉皮層區域的血清素1A受體，從而提高藥物的抗抑鬱療效並縮短起效時間。

為篩選出具有理想信號特性的化合物，研究團隊查閱了大量文獻資料，購買了市面上多種靶向血清素1A受體的抗抑鬱藥物及臨床前化合物，並對其進行了一系列結構藥理學分析。他們系統闡明瞭血清素1A受體實現信號通路選擇性的分子機制，並揭示了選擇性激活特定通路在規避負反饋抑制中的關鍵作用。

“在所有測試的化合物中，一種名為Pindolol的老藥引起了我們的注意。它能部分激活GoA蛋白，但對Gi3蛋白的激活作用幾乎可以忽略。這符合我們期待的化合物信號特徵。”論文第一兼通訊作者、合肥綜合性國家科學中心大健康研究院副研究員王春玉説。

Pindolol原本是用於治療高血壓的藥物，其主要靶點是β-腎上腺素受體。後來的藥理學研究發現，它對血清素1A受體也有部分激活能力。在臨床研究中，Pindolol也可以作為輔助藥，增強抗抑鬱藥物療效。但由於Pindolol並不是靶點選擇性的血清素1A受體藥物，所以不能作為單藥治療抑鬱症。

因此，研究團隊參考Pindolol的分子骨架特性，設計合成了一系列新化合物，以增加對血清素1A受體的選擇性，並進一步優化相關藥理學性質。經過多輪篩選和優化，研究人員最終得到了特異性針對血清素1A受體的候選化合物TMU4142。

在抑郁小鼠模型測試中，TMU4142表現亮眼。“我們記錄分析了抑郁小鼠在多种經典動物行為學實驗中的行為，發現TMU4142可以緩解小鼠的抑鬱狀態。尤其是在新奇食物抑制實驗中，注射TMU4142化合物1小時後就可以在小鼠身上産生顯著的抗抑鬱效果。而經典抗抑鬱藥氟西汀在相同實驗中需要兩周才能起效。”王春玉説，這表明TMU4142在抑郁小鼠模型中的起效時間顯著快於目前流行的抗抑鬱藥物。

與此同時，薛天團隊在神經化學微觀層面進一步證實了新策略的可行性。他們利用光纖記錄技術實時檢測了小鼠中縫背核區域的血清素濃度及神經元活性變化。結果表明，TMU4142在治療劑量下並不會導致中縫背核區域血清素1A受體所引發的負反饋作用。

多學科交叉與多團隊合作

2023年4月，在美國北卡羅來納大學教堂山分校完成博士後研究工作後，曹燦入職中國科大生命科學與醫學部，著手研究新型抗抑鬱藥物。很快，這項研究就有了新的突破。

2月20日，曹燦團隊向《細胞》投稿。11月12日，論文正式線上發表。

曹燦認為，論文的快速發表主要得益於多學科交叉優勢和多團隊之間的緊密協作。“我們團隊在結構藥理學和藥物發現方面積累了豐富經驗，主要負責課題的整體構思與統籌推進，並承擔藥理分析、結構解析、候選化合物設計，以及化合物在細胞和動物模型中的藥效評估。陳賀團隊在化學合成方面十分有經驗，負責完成化合物的合成；薛天團隊則是神經生物學領域的頂尖團隊之一，承擔了重要的神經化學實驗。”

在曹燦看來，除了團隊合作，論文寫作本身也是一項需要長期投入的系統工程。“2025年1月初，我們完成了論文初稿，此後一直不斷打磨。在回老家過年後，我們又迅速返回學校繼續‘閉關’修改。”曹燦回憶説，如何合理佈局論文結構、理順科學邏輯、挑選最具説服力的數據，並最終以清晰、完整、嚴謹的方式呈現成果，每一步都需要投入大量心力。

曹燦強調，藥物發現本身是一個漫長而艱辛的過程，希望這項研究能夠為該領域貢獻力量，並吸引更多科研人員共同破解抑鬱症治療的難題。目前，TMU4142已完成專利佈局，多家藥企主動洽談，希望合作開發並就成果轉化進行授權。

“接下來，我們將繼續優化化合物，並開展更系統、全面的臨床前研究，爭取儘早推動TMU4142或其類似物進入臨床試驗。”曹燦説。（中國科學報 記者王敏 通訊員張睿佳）