地加瑞克與亮丙瑞林治療前列腺癌患者的心血管安全性比較

該研究為泌尿科醫生、腫瘤科醫生和心臟科醫生之間的跨學科合作提供了平臺,對腫瘤心臟病學的發展、規範多學科合作、腫瘤診療水準的提升及腫瘤患者預後的全方位提高具有重大意義。

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編譯:天津醫科大學第二醫院心臟科  鄭屹 劉彤

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背景/INTRODUCTION

動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是前列腺癌患者最主要的非癌症死因。雄激素剝奪療法(ADT),即通過睪丸切除或藥物治療將睪酮降低至去勢水準,幾十年來一直是晚期前列腺癌治療的基石。促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和拮抗劑都可直接或間接抑制黃體生成素分泌,從而抑制睪酮生成。然而,二者在前列腺癌合併動脈粥樣硬化性心血管疾病患者中的相對安全性仍存在爭議。 2021年10月19日,Circulation上發表了一項相關研究,該研究為前瞻性多中心隨機試驗PRONOUNCE,旨在 比較GnRH拮抗劑地加瑞克和GnRH激動劑亮丙瑞林對前列腺癌合併動脈粥樣硬化性心血管疾病患者發生主要不良心血管事件(MACE)的影響

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方法/ METHODS

將545名前列腺癌合併動脈粥樣硬化性心血管疾病的男性患者隨機分為兩組,分別接受GnRH拮抗劑地加瑞克和GnRH激動劑亮丙瑞林治療12個月。記錄兩組受試者在為期12個月的隨訪時間內首次發生心血管不良事件(包括死亡、心肌梗死和中風)的時間。

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結果/ RESULTS

1.試驗實施情況 2016年5月3日至2020年4月16日,來自12個國家、113個地點的545名患者被隨機分為兩組分別接受地加瑞克和亮丙瑞林治療。 由於發生不良事件(4.4%)和撤回同意(2.4%)的共同原因,地加瑞克組未完成隨訪32例(11.6%),亮丙瑞林組未完成隨訪24例(8.9%)。地加瑞克組失訪1例(0.4%),亮丙瑞林組失訪5例(1.9%)。 試驗結束時,1名患者(0.2%)的生命狀態數據丟失(圖1)。 88921639783891057

圖1 隨機對照試驗報告統一標準流程圖

2.患者基線資料 兩組患者在基線特徵和心血管二級預防藥物方面無明顯差異(表1)。 患者中位年齡73歲,75歲以上患者佔比44%。 該研究共招募48.3%北美前列腺癌患者和51.7%歐洲前列腺癌患者,其中局限性前列腺癌佔比49.8%,局部晚期前列腺癌佔比26.3%,轉移性前列腺癌佔比20.4%。 基線睪酮中位數為330 ng/dL,前列腺特異性抗原基線中位數為12.83 ng/dL。

表1 人口統計數據和基線特徵

9391639783891584 42011639783892309 3. 心血管結局 全因死亡、心肌梗死或中風在地加瑞克組的15名患者(5.5%)和亮丙瑞林組的11名患者(4.1%)中發生(HR 1.28,95%CI:0.59-2.79;P=0.53)。 治療期間主要結局事件的累積發生率如圖2所示,主要不良心血管事件發生時間如圖3所示,使用校正後數據對主要終點進行敏感性分析顯示相似結果(表2)。

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圖2 兩治療組主要終點Kaplan-Meier曲線圖 36811639783893338

圖3 兩治療組發生主要不良心血管事件的時間 

表2 臨床結局 67291639783893847 4. 腫瘤結局 地加瑞克組的24名患者和亮丙瑞林組的27名患者發生了疾病進展(HR,0.89[95%CI,0.51-1.54];圖4)。 治療的第28天,96.6%服用地加瑞克的患者和96.5%服用亮丙瑞林的患者睪酮水準被抑制到去勢水準(<50 ng/dL或<1.73nmol/L)(圖5)。 第336天,兩組的持續去勢率相似:地加瑞克組和亮丙瑞林組分別為93.6%和94.8%;而在第336天,80%服用地加瑞克的患者和67.8%服用亮丙瑞林的患者觀察到顯著去勢(<20 ng/dL)(對數等級檢驗P=0.0003)。 72031639783894761 圖4 兩治療組無進展生存Kaplan-Meier曲線圖 26471639783895134 圖5 睪酮中位數測量值及四分位數範圍 5. 其他不良事件 兩治療組嚴重不良事件發生率相似(地加瑞克組21.5%;亮丙瑞林組20.4%)。地加瑞克組注射部位反應和疲勞感發生率較亮丙瑞林組高(60.4% vs 26.8%,18.2% vs 12.6%),而潮熱發生率較低(38.9% vs 44.6%)。

兩組間導致停藥的不良事件相似,分別發生在13名服用地加瑞克的患者(4.7%)和11名服用亮丙瑞林的患者(4.1%)中。

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結論/CONCLUSION

由於參與者和發生事件數量較預期少,該研究提前終止。一年內未觀察到地加瑞克治療組和亮丙瑞林治療組主要不良心血管事件發生的差異,促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑和激動劑對心血管的相對安全性仍未解決。    

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點評/COMMENTS

該項研究中,地加瑞克治療組和亮丙瑞林治療組睪酮水準及前列腺癌進展率未觀察到顯著差異,參與者和MACEs數量較原計劃少,導致置信區間較寬,統計能力較低,因此,GnRH拮抗劑和激動劑的相對心血管安全性仍未得到解決。儘管如此,該研究為泌尿科醫生、腫瘤科醫生和心臟科醫生之間的跨學科合作提供了平臺,對腫瘤心臟病學的發展、規範多學科合作、腫瘤診療水準的提升及腫瘤患者預後的全方位提高具有重大意義      【參考文獻】

Lopes RD, Higano CS, Slovin SF, Nelson AJ, Bigelow R, Sørensen PS, Melloni C, Goodman SG, Evans CP, Nilsson J, Bhatt DL, Clarke NW, Olesen TK, Doyle-Olsen BT, Kristensen H, Arney L, Roe MT, Alexander JH; PRONOUNCE Study Investigators. Cardiovascular Safety of Degarelix Versus Leuprolide in Patients With Prostate Cancer: The Primary Results of the PRONOUNCE Randomized Trial. Circulation. 2021 Oct 19;144(16):1295-1307. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056810. Epub 2021 Aug 30. Erratum in: Circulation. 2021 Oct 19;144(16):e273. PMID: 34459214. 

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腫瘤心臟病學-心聞速遞 係腫瘤心臟病網于2017年開展的專題。由天津醫科大學第二醫院劉彤教授團隊推出的一檔前沿文獻速遞,課件分享欄目。精選國際頂級期刊腫瘤心臟病領域的最新文獻,了解前沿動態資訊,獲取最新研究結論。 圖文設計:三度醫學 彼岸   排版編輯:三度醫學 Simin   責任編輯:三度醫學 May  


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