編者按 隨著經濟社會不斷發展，重大疾病防控、人口老齡化、食品藥品安全等重大民生問題日益突出，對科技創新提出了更高的要求。為深入實施創新驅動發展戰略，切實解決科技創新服務民生需求，改善市民健康水準， 近年來北京市通過增加公共科技供給、集聚首都醫療衛生領域優勢資源，搭建高效協同的科技創新平臺，形成了集疾病預防、循證、診斷、治療、康復全過程的科技攻關與管理新格局，探索出一條腳踏實地的醫療衛生科技創新之路。一批立足重大疾病及疑難病防治，破解診療技術瓶頸的科技成果在提升診治安全性、有效性、規範性，提高首都乃至全國醫療衛生整體水準的同時，摘得了北京市科學技術獎，成為保障人民健康、引領首都科技創新發展的典範。本期我們將向您推薦其中的兩個優秀獲獎項目。
近年來，以心肌梗死、中風、高血壓和高血脂為代表的心血管病，發病率高、病死率高、醫療花費高，已成為危害我國國民健康和威脅我國經濟社會發展的主要疾病之一。如何確保廣大民眾可以安全、有效和合理用藥是應對這一挑戰的重要基礎。
“目前，我國心血管病常用藥物的長期服用療效和安全性結果幾乎全部照搬‘洋人’，但這些藥物和劑量是否也適合國人？我們知之甚少。” 國家心血管病中心主任助理、阜外醫院主任醫師、博士生導師蔣立新教授告訴記者，“我們需要‘一把尺子’來衡量藥物是否安全有效。”
這把“尺子”就是符合國際規範的臨床研究評價體系。
近年來，在蔣立新帶領下，國家心血管病中心中國醫學科學院阜外醫院組建了一支由不同學科組成的、近百人的專業化臨床研究團隊。項目組緊緊根植于國內的現實環境，構建了既適用於國情又符合國際標準的大規模多中心臨床研究綜合評價體系。
通過20年的持續努力，研究團隊先後組織牽頭了17項大規模多中心臨床研究，覆蓋全國近2000家醫院，累計在10萬名中國心血管患者中評價了抗血小板和降脂等常用藥物的長期使用療效、安全性和用藥的合理性等，取得了大量國內患者的第一手資料，研究結果改寫了20余項國際和國內心血管疾病權威指南。如今，這一臨床研究體系正在全國積極推廣，大大提高了我國心血管病領域臨床研究水準。該項研究成果被評為2015年北京市科學技術獎一等獎。
改變了我國缺乏心血管病臨床研究評價體系的尷尬局面
以臨床結局事件作為評價終點的大樣本多中心隨機對照臨床試驗是國際公認的評價藥物療效和安全性的金標準。這類臨床試驗在評價指標、樣本量等方面均顯著區別通常的新藥註冊臨床試驗。
新藥註冊臨床試驗均由醫藥企業發起，評價藥物的療效和安全性大多以生理生化等替代終點作為指標，觀察週期短，樣本量小，這類試驗可滿足一般臨床用藥的評價要求。但對於那些用於改善心血管疾病預後的藥物，這種評價方法的局限性顯而易見，由於樣本量小、觀察週期短，根本無從獲得降低心血管事件和死亡的真實療效，這類試驗往往需要入選上萬甚至數萬例患者並觀察數年。
因此，蔣立新説，“以臨床結局事件作為評價終點的大樣本多中心隨機對照臨床試驗常常需要集團軍作戰模式，需要百餘家乃至上千家醫院共同合作。沒有一套科學規範的綜合管理體系做支撐，不可能可靠地完成這類研究，國人的長期安全有效用藥也就無法得到切實的保障。”
然而，此前這個領域我國幾乎為空白。如何在沒有國內經驗可循的情況下，保證臨床研究實施的規範化和結果的科學性，成為項目組面臨的首要難題。
項目組在匯總分析國際先進臨床研究體系的基礎上，參照國際標準化組織（ISO）的品質管理體系標準，結合我國國情，建立並不斷完善了一整套臨床研究方案、設計實施關鍵技術和標準操作規程，創建了我國首個符合國際標準且適合國內臨床研究特點的臨床研究綜合評價體系。
該體系覆蓋了臨床研究設計實施的全部關鍵環節，包括預登記、研究數據溯源、研究軟體管理、研究品質管理等11大部分。編制和完善了包括品質手冊、程式文件、標準操作規程及記錄單在內的四大類管理體系文件，300余個標準作業程式， 近170余萬字，保證了研究數據的真實、準確，更重要的是可以保證全國協作網內的二、三級醫院均能按照統一流程、統一標準開展臨床研究。
自1999年以來，項目組應用創建的技術體系組織開展了11項大規模多中心臨床研究，包括第二項中國心臟病研究（COMMIT/CCS-2）、心腎保護研究（SHARP）、凝血酶受體拮抗劑研究（TRACER）、急性心肌梗死危險因素研究（INTERHEART）、第二項心臟保護研究（HPS2-THRIVE）、第三項心臟保護研究(HPS3-REVEAL)、中國冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究（China PEACE）等，累積入選研究對象超10萬例。
“我國心血管病臨床研究評價體系的構建及推廣應用，改變了我國缺乏心血管病臨床研究評價體系的尷尬局面，為我國自主開展大規模多中心臨床研究起到了示範推動作用。”蔣立新説。國際著名的《柳葉刀》雜誌曾讚譽該團隊“奠定了中國循證醫學的核心”。
挽救全球心血管病人的“中國證據”
在上世紀九十年代末，抗血小板藥物氯吡格雷主要用於支架植入術後的患者。從1999年至2005年期間，項目組在全國組織30個省自治區直轄市的1250家醫院開展了COMMIT/CCS-2研究，這是我國組織實施的最大的臨床試驗，也是迄今為止世界上規模最大的心臟病治療研究之一。
該項研究首次證實，在阿司匹林的基礎上加用氯吡格雷可降低急性心肌梗死患者的病死率，改善預後。研究結果發表在《柳葉刀》雜誌上，全球矚目。2006年，美國食品藥品監督管理局（FDA）派4人組成的專門監察組赴中國，對該研究進行長達45天的現場原始數據的核證工作。最終美國 FDA確認研究數據真實可靠，並對項目團隊的品質管理體系給予高度評價，並首次採用完全來自中國患者的數據批准氯吡格雷治療心肌梗死的新適應症，之後全球各國紛紛效倣，目前已成為急性心肌梗死治療的常規藥物。
“這項研究不僅每年可避免我國上萬餘例心梗患者出現死亡和嚴重並發癥，而且全球幾十萬的心梗患者也因為國人的研究數據而獲益。”蔣立新自豪地説。
辛伐他汀可降低低密度脂蛋白膽固醇，有效降低嚴重心腦血管事件風險，已在臨床廣泛使用。然而服用該藥後出現乏力、肌痛症狀（肌病）是辛伐他汀最嚴重的副作用之一，但這一副作用在國人身上的確切發生率並無可靠數據。
2007年—2012年，項目組牽頭組織了國內14個城市的72家協作單位參加了7個國家組成的HPS2-THRIVE研究，共入選10932例我國患者，佔全球入選患者總數的三分之一。首次證實我國心血管病患者服用和西方白種人相同劑量的辛伐他汀後，肌病發生率顯著比西方高10倍，説明東西方人群對於辛伐他汀的反應存在明顯的種族差異。
基於此研究結果，中國、美國等國家均要求生産企業修改辛伐他汀藥物説明書，強調重視肌病發生風險。
“這項研究雖然表明中國肌病發生率更高，但就整體人群而言，發生率仍然很低，為1/1000，而且即使發生了嚴重反應，通過及時停藥和適當的治療即可迅速恢復。”蔣立新説。
蔣立新強調説，“他汀類藥物是心血管疾病一級和二級預防的首選藥物，對沒有禁忌的患者，還是要選擇合適的藥物和劑量終身服用，因擔心藥物不良反應而放棄他汀類藥物治療是不明智的。”
獨特的臨床研究預登記模式
臨床研究的入選進度對於大規模心血管病臨床研究具有重要意義，不僅關係到臨床研究的順利開展，更關係到研究結果在臨床實踐中的轉化應用。然而，入選患者困難、入選週期過長導致大規模多中心臨床研究結果産出嚴重滯後，成本大幅增加，已成為重要制約瓶頸。
為此，項目組結合中國的實際情況創立了“臨床研究預登記模式”，即在等待臨床試驗審批及進行其他項目籌備工作的過程中，在符合法規及倫理的前提下，篩選登記符合研究要求的對象。待得到審批，完成其他籌備工作，就可以在最短時間內完成研究對象的入選，大大提高了研究效率。
“通過預登記模式，所有對象的合格性得到雙重核證，研究品質得到更好的保障，提升了中國參與國際多中心臨床試驗的競爭力。”蔣立新説。
該模式解決了國際多中心臨床研究延誤進度的問題，形成了高效的臨床研究模式，完善了臨床研究的運作策略，獲得了國際臨床研究專家的認可。如今，該模式不僅在國內得到廣泛應用，美國、德國、義大利、英國和北歐等國家也紛紛效倣。
為政府決策提供科學依據
為了解2001—2011年十年間，我國冠心病住院診療模式、醫療服務品質及其結果的情況，項目組在科技部“十二五”科技支撐計劃和衛生部公益性行業科研專項的支援下，自主設計，應用已建立的心血管病臨床研究評價體系，在全國範圍內開展了冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究（China PEACE），覆蓋全國31個省市自治區的約200家二三級醫院，是中國冠心病領域首個大規模多中心醫療結果評價研究。
其中，回顧性急性心梗研究子課題首次在國內冠心病觀察性研究中採用嚴格隨機抽樣設計，以全面反映我國城鄉和地域間差距明顯的實際狀況，確保真正的全國代表性。這種隨機抽樣方法的應用在全球冠心病研究中也屬首次。
之所以要進行城鄉差異的數據調研，始於1999年開始的第二項中國心臟病研究對蔣立新個人的觸動。“以前並不了解我國偏遠地區醫院真實情況，但通過對全國400多家醫院的走訪，讓我真正了解到中國各類醫院存在的巨大差異。”蔣立新説，隨之而來的是許多不斷縈繞在我腦海的疑問：急性心肌梗塞患者在阜外醫院和在一個縣醫院就診，會經歷怎樣不同的診療過程？醫療花費差異多大？臨床結局究竟如何？
“10年之後的2011年，當我第一次申請國家課題時，首要考慮的就是解答心中的這些疑問。”蔣立新説。
結果顯示，這十年間我國急性心梗住院患者的診療結果並未得到改善，院內病死率無下降；不規範診療現象普遍存在，特別是急性心梗救命最關鍵的再灌注治療，其治療率、及時性和正確率無改善。
研究結果引起了國家主管部門的高度關注，提出了要在“‘十三五’慢性病防治規劃”制定中解決醫療服務品質的問題。
“確保研究數據真實可靠”是項目組始終堅持的宗旨。“在研究過程中，我們向醫生反覆叮囑要確保原始數據的真實性，因為它不只是在影響中國的病人，還可能影響全球範圍的病人，這類大規模臨床研究結果往往會影響全球指南的制定，直接關乎數以千萬計病人的健康。”蔣立新説，“確保研究數據真實可靠是我們對生命的莊嚴承諾。這樣的使命一直鞭策我們在臨床研究這條崎嶇的道路上砥礪前行。”
(責任編輯：羅伯特)
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