日本富士瑞必歐臨床數據造假被查

　　路英

　　一股醫藥行業的核查風暴正在席捲外資企業。

　　近日，國家食藥監總局（以下簡稱“CFDA”）公告，收到11家藥企提出的撤回21個藥品註冊申請，其中協和發酵麒麟株式會社屬於外資公司日本麒麟控股株式會社，所撤回的藥品數量達5個，佔此次撤回藥品總量的23.80%。

　　實際上，多家企業主動撤回藥品申請註冊源於CFDA目前開展的一系列核查工作。

　　近日，CFDA稱日本富士瑞必歐株式會社檢測試劑盒註冊申請的臨床試驗數據存在真實性等問題，對該註冊申請不予受理並在一年內不予再次受理。在自查核查成為“新常態”的形勢下，風暴開始向外資藥企蔓延。

　　《中國經營報》記者致電日本富士瑞必歐株式會社上海代表處，代表處相關人士對記者表示代表處不涉及銷售，對此並不知情，總公司也不便接受任何採訪。

　　造假

　　根據CFDA發佈的《關於藥品註冊檢驗相關事宜的公告》（以下簡稱《公告》）顯示，有543個藥品註冊申請由於長期未提交藥品註冊檢驗報告，導致後續審評工作不能順利進行，可能會面臨不予批准的處理，共涉及270家外資藥企。

　　自2015年7月22日，CFDA發佈《關於開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，對1622個品種進行藥物臨床試驗自查，涉及821家藥企，截至目前已有80%以上的藥品被撤回。對比中外資註冊申請撤回情況，截至目前國內企業的存活率僅為11.9%，而當下存活率高達79%的外企也難繼續高枕無憂。

　　2月28日，CFDA 公告稱，CFDA在2016年1月對日本富士瑞必歐株式會社的乙型肝炎病毒核心相關抗原檢測試劑盒（化學發光法）註冊申請的臨床試驗數據進行了監督檢查，發現其在上海市公共衛生臨床中心、北京佑安醫院和解放軍第三○二醫院開展的臨床試驗數據存在企業人員編造存檔資料、試驗數據不能溯源、研究報告中描述的樣本病種與實際不符、研究報告中描述的樣本凍存期與實際不符、研究報告中描述的樣本凍存期與實際不符等多個問題。

　　其中有兩項問題，與消費者利益直接相關。其中之一是研究報告中描述的近四成樣本病種與實際不符：上海市公共衛生臨床中心研究報告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫院研究報告中樣本為12例，經核對試驗機構HIS系統，其中9例標注的診斷內容為非急性乙型肝炎；解放軍第三○二醫院研究報告中樣本為19例，經核對試驗機構LIS系統，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。臨床研究總報告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，其中共計15例與實際不符。

　　對此，北京鼎臣管理諮詢有限責任公司創始人史立臣對記者表示，一般情況下有一兩例與實際不符是正常的，不符比例高達37.5%則會對藥效産生較大影響。

　　其中之二是研究報告中描述的樣本凍存期與實際不符。臨床研究報告中描述的是樣本採集後在-20℃凍存不超過一個月或-80℃凍存不超過6個月，但在上海市公共衛生臨床中心抽查發現6例樣本採集時間為2012年和2013年，而該試驗在2014年8月後開展；在北京佑安醫院抽查發現1例樣本採集時間為2013年11月23日，檢測日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時間均超過6個月。

　　嚴查

　　2月5日，CFDA發佈了《公告》，有543個藥品註冊申請由於長期未提交藥品註冊檢驗報告，導致後續審評工作不能順利進行，可能會面臨不予批准的處理，共涉及270家外資藥企。

　　根據上述《公告》，藥品註冊申請人應當自收到受理部門出具的《檢驗通知單》之日起6個月內，將用於藥品註冊檢驗的資料、樣品和有關標準物質送交相關藥品檢驗機構；藥品註冊檢驗期間如需藥品註冊申請人補充資料、樣品和有關標準物質的，申請人應當自收到藥品檢驗機構出具的《補充資料通知》之日起4個月內，將補充資料、樣品和有關標準物質送交相關藥品檢驗機構；註冊申請受理後，未在規定時間內送交資料、樣品和有關標準物質的或者註冊檢驗期間，未在規定時間內補充資料、樣品和有關標準物質的，均視同藥品技術審評過程中未能在規定時限內補充資料的情形。藥品審評機構根據相關藥品檢驗機構出具的情況説明，按不予批准辦理。

　　為此，記者通過多種方式試圖聯繫CFDA藥審中心業務管理部工作人員，但至截稿時電話始終無人接聽。

　　史立臣告訴記者，外資藥企不願提供詳細的藥品註冊檢驗的資料與國內企業不同，他們大多擁有藥品專利，因為之前國內對藥品註冊審批並不嚴格，成本也低，他們也怕專利産品資訊洩露，但國際慣例卻是藥品進入一個國家，一定要提供詳細的藥品資料，國內要求低便對國內消費者不負責任是不應該的。

　　一位業內人士表示，上述《公告》的發佈説明CFDA也有意對外企開刀，或會面臨肅清。

　　臨床試驗數據就是藥品的生命，沒有這個臨床試驗數據，藥品無法談及生産和市場推廣。但在中國藥品市場上，臨床試驗數據仍存在一定水分。一位業內人士向記者透露，藥物試驗數據造假長期存在，有人專業從事申報資料代寫工作，而且幾千塊就可以寫一份，成本較低。

　　有專家表示，國外臨床試驗考察非常嚴格，採用雙盲、嚴格數據和統計，對於數據批件，有不同的部門來核查，以此來觀察企業是否造假。國內沒有這麼嚴格，有些不法企業難免做一些違法的事情，很難去查、去一一核對。

　　風險

　　到目前為止，已有80%以上的藥品被企業撤回。對此，史立臣表示，這實際上意味著這些藥品一定程度上都存在資訊不真實問題，而資訊不實最表面的影響是藥沒有效果，但如果病人所服藥品副作用對其他病症恰有較大的副作用，而産品資訊不真實隱藏真實計量，將有可能對病人身體、甚至生命造成巨大損害，這暗含巨大風險。

　　有業內人士表示，註冊申請撤回，就意味著這些藥品短期內不會進入審評階段，更不會批量製造流入市場。但如此大規模的撤回，卻使得藥品註冊申請的“潛規則”浮出水面：假如沒有CFDA對臨床數據的嚴格審查，這近半數被主動撤回的藥品註冊申請，是否會順利通過審評、進入市場，這種設想令人不寒而慄。不過，在中國，這一臨床試驗環節早已造假氾濫。

　　“目前藥物臨床試驗中問題比較嚴重，不規範、不完整問題非常普遍。”2015年7月27日，食藥監總局副局長吳湞在部署臨床數據自查工作的電視電話會議上説。

　　一位資深業內人士直言，此次藥品註冊自查核查暴露了行業公信力的缺失。出現的問題不只是制藥企業，CRO（醫藥研發合同外包服務機構）也應承擔重要責任，這些機構給藥企的違規動作帶來更多便利，成本也更低。

　　上述人士表示，中國的藥物臨床試驗成本太低，在國外都是幾十倍的費用，這樣的低價格很難保證高品質的試驗結果。

　　暨南大學藥學院藥學系主任于沛表示，臨床試驗是檢驗藥物安全性和有效性的唯一標準，規範嚴謹、數據可靠的臨床試驗，作為藥品上市前關鍵的一道安全屏障，也是藥監部門支援藥物上市的核心依據。新藥研發過程中，約70%的費用和2/3的時間均用於臨床試驗。

　　信達生物制藥有限公司董事長俞德超則介紹，原研藥從研發到上市至少需要10~15年，在西方發達國家，投入至少10億~20億美元。雖然國內創新藥的投入成本約為西方的1/10，但即便是難度較低的化學仿製藥，研發成本也高達上千萬元。

　　但是在藥品研發人員眼中，試驗數據造假都不是癥結，問題是腐敗逼迫的造假。

　　一位藥品研發人員表示，有些新藥會因為腐敗導致審批不公平，一個好藥效果很好，但就不批准，理由很容易找，就是安全性有問題，誰也不敢説安全性沒問題，所以就不批了，也不退審，就一直拖延。而當利益足夠大時，就批了。“相比之下，試驗數據就沒有那麼重要了。”

　　由此，藥品數據造假的風險就自然轉嫁到消費者的身上了。