■熱點聚焦

　　腫瘤和糖尿病是威脅全人類健康的多因素慢性疾病。多種代謝危險因素與腫瘤間存在密切關聯，但作用機制尚不明確。國際權威科學期刊《自然·通訊》于2015年8月13日線上發表了中國醫學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室胡卓偉教授團隊的研究成果：應激—誘導蛋白TRIB3作為紐帶，連接了多種代謝危險因素與腫瘤進展，這一發現為治療糖尿病相關腫瘤提供了新靶點和先導化合物。

　　糖尿病是當今世界對人類健康影響最為嚴重的慢性代謝性疾病，其發病率在中國也呈現快速增長態勢。多項臨床流行病學調查顯示，患有糖尿病的人群具有更高的腫瘤罹患風險；回顧性臨床研究也發現，患腫瘤的糖尿病病人比患同樣腫瘤的非糖尿病人預後或對藥物治療的反應更差。部分觀點認為，胰島素或IGF-1通過促進腫瘤細胞生長、或抑制腫瘤細胞凋亡參與腫瘤發生、發展。然而，這一觀點仍存在爭議，因為單純阻斷胰島素和/或IGF-1信號不能獲得令人滿意的抗腫瘤效果。胡卓偉團隊的研究發現，多種腫瘤組織高表達應激—誘導蛋白TRIB3和磷酸化胰島素受體底物1（p-IRS1），並且兩者表達量與病人預後均呈負相關。該團隊前期發表的研究顯示，TRIB3蛋白通過與核轉錄因子SMAD3相互作用，促進TGFB1介導的腫瘤侵襲和遷移。在該研究中，他們進一步發現，沉默TRIB3的表達在體內和體外均抑制腫瘤生長和轉移，尤其在高血糖和高胰島素因素下抑制效果更為明顯，這就提示TRIB3可能參與調節代謝危險因素的促腫瘤作用。

　　近年來，自噬是腫瘤領域的研究熱點之一。維持細胞內正常自噬水準能清除冗余、錯誤折疊蛋白以及損傷細胞器，防止氧自由基堆積，維持基因組穩定性。多個國際知名雜誌報道，胰島素或胰島素樣生長因子妨礙細胞內正常自噬流，進而促進腫瘤生長和轉移。近幾年，胡卓偉教授研究團隊開展的自噬與腫瘤相關研究成果多次發表于《Cancer Research》、《Hepatology》和《Autophagy》等高影響力專業雜誌。基於以上研究，該團隊進一步發現，沉默TRIB3的表達可以解除胰島素或胰島素樣生長因子對自噬的抑製作用。糖尿病人常見的代謝異常改變（高血糖、高胰島素血症、高IGF-1等）誘導TRIB3表達顯著增高。高表達的TRIB3與細胞自噬相關受體SQSTM1（P62）相互作用，佔據了SQSTM1與泛素化底物蛋白以及與LC3的結合位點，導致泛素化蛋白與SQSTM1本身無法通過自噬途徑進行降解。細胞中堆積的SQSTM1繼發性導致蛋白酶體降解系統功能受損。細胞內兩大蛋白降解系統的功能障礙導致多種促腫瘤因子在細胞中堆積以及大量ROS産生，促進腫瘤的發生和發展。該團隊研究人員通過全合成SQSTM1蛋白序列的螺旋肽段，篩選到一段結合靶向TRIB3的螺旋肽A2，該螺旋肽可以解除TRIB3與SQSTM1之間的相互作用。令人驚喜的是，該團隊將一段細胞穿膜肽與A2融合後，新的嵌合肽在細胞和動物水準都顯示出強有力地抑制腫瘤生長和轉移的作用。目前靶向蛋白—蛋白相互作用是藥物研發的新興和熱點領域，並已顯示出巨大的應用前景和潛在經濟價值。胡卓偉教授研究團隊表示，阻斷TRIB3與SQSTM1蛋白質間相互作用為腫瘤治療提供了新的思路和策略，這在糖尿病相關腫瘤的臨床治療上將具有極大的應用前景。

　　這項研究從全新角度闡釋了糖尿病人群腫瘤高發的分子機制，不但鑒定和發現了TRIB3-SQSTM1相互作用這一腫瘤治療的潛在新靶點，更研發出了靶向該相互作用的治療性多肽，實現了分子機制研究與轉化醫學的有效銜接。此項研究成果主要由中國醫學科學院藥物研究所胡卓偉教授研究團隊完成，藥物研究所蔣建東教授，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波教授參與完成，項目得到了多項國家自然科學基金和北京市重點實驗室“新藥作用機制研究與藥效評價”基金資助。