白雲山明興制藥捲入不良反應風波 136名孕婦現異常症狀

白雲山 明興制藥捲入藥品不良反應風波

　　7月12日，海南省藥品不良反應監測中心接到海南和京生殖醫院(以下簡稱“和京醫院”)等醫院報告，部分患者因使用廣州白雲山明興制藥有限公司(以下簡稱“明興制藥”)生産的黃體酮注射液(批號：150909、160111、160206)，出現局部紅腫、硬結等嚴重不良反應。

　　目前，在海南和京生殖醫院患者中，共有136人出現注射部位紅腫、痛熱和結塊等現象。

　　海南省食藥監局表示：已要求全省醫療機構暫停使用涉事的明興制藥生産的3批次黃體酮注射液。並督促醫藥企業召回3個批次尚未使用的黃體酮注射液13980支。

　　海南食藥監局官網稱，經檢索，2014年1月1日至2016年7月16日，全省共收到黃體酮注射劑不良反應報告28例。2015年1月1日至2016年7月13日國家藥品不良反應監測系統中，除海南省上報的病例外，其他省沒有報告。

　　此次發生的黃體酮不良反應事件距離2015年浙江省多家醫院爆出的孕婦在注射黃體酮後出現異常症狀事件還不到一年。

　　對於這場風波，藥企與醫院各執一詞，官方檢測結果尚未公佈，到底是藥品品質問題、運輸環節問題抑或是醫院操作有誤仍在調查之中。

　　和京醫院：

　　可能針劑吸收不完全

　　黃體酮有保胎“萬能藥”之稱，廣泛適用於黃體分泌不足、孕激素缺乏引起的先兆流産保胎。

　　公開資訊顯示，和京醫院前身是海南省計劃生育生殖醫院，為非營利性醫療機構。受海南省衛生和計劃生育委員會領導，主要開展計劃生育技術、優生優育、生殖健康、不孕症研究治療、諮詢服務和臨床醫療等服務。自2008年開始獲准開展輔助生殖技術。

　　“我們醫院用黃體酮十多年了，頭一次出現這麼多人出現異常的情況。”和京醫院李院長在此前公開表示。

　　今年3月底，由於一直合作供貨黃體酮注射液的浙江藥廠缺貨，和京醫院經推薦從兩家公司進購了明興制藥生産的黃體酮。

　　據海南省食藥監局核查，此次出現不良反應的黃體酮注射液均從合法渠道購進，貯存條件也都符合國家相關要求。

　　到6月初，和京醫院收到幾名患者反饋注射黃體酮針劑的位置出現紅腫、硬塊的情況。而這只是一個開始。

　　對於注射黃體酮出現的局部紅腫、結節等現象的原因，業內人士介紹，黃體酮注射液作為油性注射劑，受藥品使用過程中注射部位、深度、注射方式等因素影響，特別是在反覆注射後，可能導致藥物沒有進入或未全部進入易於吸收藥物的肌肉層，使注射部位局部出現反應。

　　黃體酮出現不良反應並不罕見，最初院方也認為是針劑的不良反應。隨著統計人數的上升，李院長開始懷疑這批針劑存在問題，並緊急調用先前使用的浙江廠家的黃體酮，並於6月18日停止使用明興制藥的針劑。

　　7月5日，在與明興制藥反映過問題之後，和京醫院收到明興制藥反饋的檢測報告：各項指標都合格。

　　經初步調查，和京醫院進購的這一批黃體酮藥劑已經使用了4049盒共4萬支，出現症狀的都是使用了160111和160206兩個批次的患者，共計3400盒。

　　李院長認為，應該是針劑吸收不完全，對注射局部組織産生刺激引起反應性炎症出現的不良反應。“正常的藥不可能兩個月吸收不了。”

　　醫院方面還表示，在明興制藥黃體酮注射液説明書中看到，産品明確註明含有苯甲醇、大豆油等。但上述産品在不良反應項的説明中，沒有嚴格執行通知要求，並沒有標注“反覆肌肉注射本品可引起臀肌攣縮症”的字樣。

　　7月12日，和京醫院向海南省藥品不良反應監測中心和海南省衛計委反映，食藥監局已對涉事批次針劑進行抽樣檢驗。

　　明興制藥：

　　懷疑醫院超劑量使用

　　而此次捲入事件的另一方明興制藥是廣州白雲山醫藥集團全資子公司。

　　廣州白雲山明興制藥有限公司銷售部的一位負責人表示，“公司懷疑海南和京醫院在使用藥品上沒有按照相關規定”，醫院稱之前用了另一個廠家的針劑未出現問題，從針劑的特性看，他們生産的黃體酮注射液與醫院先前使用的另一廠家的是不同的。

　　7月20日，廣州白雲山醫藥集團董事會發佈澄清公告稱，海南省藥品檢驗所正在對抽樣藥品進行全項目檢驗，經初步檢測，黃體酮含量等其他項目的檢驗結果均符合規定，無菌檢測項須按規定培養14 天才能判斷結果，藥檢部門預計7月28日將出示全面的檢測報告。

　　2015年，明興制藥黃體酮注射液銷售收入為426.75萬元，銷售毛利為-28.71萬元。廣州白雲山醫藥集團董事會在公告中還表示：“目前，除海南省食品藥品監督管理局緊急通知暫停銷售使用明興藥業生産的150909、160111、160206三個批號黃體酮注射液外，未收到其他省關於暫停銷售使用的相關通知，預計對公司經營業績不會産生重大不利影響。”

　　據一位藥企品質監管部門工作人員向法治週末記者介紹，現在大部分藥企都有著較為完善的藥品追蹤系統，在發現問題後的兩個小時內，就可以將同一批次藥品的生産記錄、流通、銷售情況全部調檔出來，在各省的情況一目了然。而且冷鏈運輸都有溫度追蹤記錄，如果是流通環節出現問題也能查詢。

　　“如果是藥品品質問題，那麼這一批次的産品在各省應該都會出現問題，但此次的事故集中在一家醫院這個極小的範圍內，很難推斷原因。而且不良反應是指在正常用藥情況下出現異常情況，如果是由於醫院用量出現問題，那麼此次事件就不能定性為藥品不良反應。”上述人士説道。

　　記者希望就明興制藥廠相同批次的黃體酮産品的銷路以及運輸流通情況採訪廣州白雲山醫藥集團，截至發稿，尚未得到回復。

　　雖然此次藥品品質是否存在問題仍待檢驗，但明興制藥出現品質問題卻並非首次。

　　早在2007年，明興制藥生産的批號為ME3181的清開靈膠囊就被國家食品藥品監督管理局檢出不合格，相關批次産品被全部召回。

　　並非首例黃體酮不良反應事件

　　北京鼎臣醫藥諮詢史立臣向記者介紹，黃體酮注射液價格低、見效快，是保胎常用的藥物之一。雖然此次事件尚未定性，但卻與去年底出現的群集性黃體酮不良反應有相似之處。

　　2015年底，在浙江省多地多家醫院孕婦注射使用黃體酮注射液同樣出現了紅、腫、痛等現象，涉事企業為天津金耀藥業有限公司(以下簡稱“金耀藥業”)。

　　2015年9月17日，浙江省食品藥品監督管理局發佈了《關於暫停銷售使用金耀藥業生産的黃體酮注射液的通知》，通知將事件定性為嚴重不良反應，要求轄區內藥品經營、使用單位立即暫停銷售使用金耀藥業生産的全部批次黃體酮注射液。

　　根據當時的公開報道，一般的黃體酮藥品説明書上都對劑量標注為“一次10~20mg，每週2~3次”，且最長注射週期是連續10天。而在浙江的異常狀況患者中有幾名孕婦連續注射黃體酮長達一兩個月，有的連續十幾天每天注射60mg、40mg，後來逐漸減少到每天注射20mg。各地醫院也都是針對不同的情況斟酌用藥，80mg~10mg都是常規的劑量範圍，高劑量一般是針對移植試管嬰兒的孕婦。

　　史立臣表示，兩次事件的共同點之一是藥企均表示産品品質沒有問題，認為問題環節在醫院過量用藥。

　　“而另一個共同點，就是集中性問題爆發均出現在更換藥品廠家後3個月時間左右，而在此之前醫院均使用的是同一廠商浙江仙琚藥業股份有限公司生産的黃體酮注射液，並未出現群集性異常狀況。”史立臣説道。

　　對此，史立臣表示，“藥檢所的檢測項目一般是固定的幾項，出現問題的部分可能並不在規定的檢測項目範圍內”。

　　此前浙江省的多家醫院更換廠家，是由於在2015年5月省級藥物新一輪招投標中， 仙琚制藥 沒有中標，中標的幾家單位中只有天津金耀藥業有限公司生産黃體酮。

　　天津市藥品不良反應監測中心主任宋立剛認為，黃體酮注射液引起的孕婦硬塊問題與該品種的劑型本身有關。無論是哪個企業生産的，只要是大劑量、長療程的使用或早或晚都會出現問題，尤其是含有苯甲醇成分的黃體酮注射液。雖然打針的過程不會痛，但長期大劑量的注射後所留下的硬結卻很難退卻。

　　據介紹，目前國際主流醫學界已經不再認為黃體酮可以防治流産，美國、日本等國也已經將黃體酮可防治流産從藥物説明書中刪除，世界衛生組織(WHO)的生殖健康圖書館(RHL)評論明確建議“應將孕激素從防止流産的治療藥物目錄中取消”。

　　“還要用多少孕婦的痛苦、後遺症來進一步説明和驗證藥品的風險呢？”宋立剛説道。

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