15年前，基因療法遭遇了一系列挫折，使得科學家開始對其進行嚴格的重新評估；時至今日，基因療法已經做好準備，即將進入臨床。據預測，美國將於明年批准首個商業化的基因療法。

　　在很多人看來，基因療法的轉捩點發生在6年前一位名叫科裏·哈斯的8歲男孩身上。哈斯患有一種退行性眼病，視力因此受到損害。醫生採用基因療法，使哈斯有缺陷的左眼視網膜産生了一種原本無法合成的蛋白質。接受治療後不到4天，哈斯去動物園遊玩，讓他驚喜萬分的是，他終於看到了太陽和紅色的氣球。3年後，他的右眼也接受了同樣的治療。到今天，哈斯的視力已經足夠讓他和祖父一起參加感恩節的火雞狩獵了。

　　在過去6年中，將健康基因植入先天性失明患者細胞內的試驗性基因療法，已經成功使40名患者重見光明。同時，臨床醫生們也在超過120名各類血液癌症患者身上，看到了基因療法取得的空前療效，部分患者甚至在治療結束3年後，仍然保持著無癌狀態。運用基因療法，研究人員還幫助了一些血友病患者，延長他們的生存時間。

　　儘管時至今日，基因療法仍未在醫院和診所開展起來，但這一情況有望在接下來的10年發生改變。2012年，歐洲批准了首個基因療法，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏症——一種罕見但極為痛苦的遺傳疾病。2013年底，美國國立衛生研究院也取消了對基因療法的部分非必要管制。

　　一些行業觀察家預測，美國將於2016年批准首個商業化的基因療法。在徬徨了十餘年之後，基因療法終於開始了它革新醫療的重要使命。

　　心碎時刻

　　對比基因療法曾經的絕境，今天的這些正面成效尤其令人振奮。15年前，一位名叫傑西·傑爾辛格的少年的意外死亡，使得整個基因療法研究陷入停頓。傑爾辛格患有一種罕見的消化道疾病，在接受基因療法的過程中，他的免疫系統發動了一場預料之外的兇殘反擊，奪去了他的生命。

　　早期基因療法所遭遇的失敗，凸顯了將基因安全有效地導入目標組織的艱難性。傑爾辛格參與臨床試驗時，研究人員選出了一種包含腺病毒的基因傳遞系統。未經改造的腺病毒能在人體內引發輕度的上呼吸道感染。賓夕法尼亞大學的科學家認為，病毒的最佳注射部位是肝臟：傑爾辛格的肝臟細胞與正常細胞不同，所以不能産生他所缺乏的那種消化酶。研究人員將製造該消化酶的基因裝進了被“騰空”的腺病毒裏。

　　隨後，研究人員將約1萬億個攜帶治療基因的腺病毒直接注入傑爾辛格的肝臟。然而，其中一些病毒踏上了悲劇性的歧途。病毒既按原計劃進入了肝臟，同時也感染了大量巨噬細胞。這些體型巨大的樹突狀細胞執行著免疫哨兵的功能，遊蕩在人體內的各個地方。被病毒感染後，巨噬細胞向機體發出異物入侵的信號，免疫系統隨即作出反應，開始消滅所有被感染的細胞。這一狂暴的過程最終從內部摧毀了傑爾辛格的身體。

　　傑西辛格的死亡並非基因療法的唯一悲劇。此後不久，20名兒童參與了一項針對X-連鎖重度複合免疫缺陷的基因療法，然而其中5例受試者患上了白血病，1例因此死亡。基因的傳遞系統再度成為了悲劇的源頭——此項試驗中充當微型注射槍的是逆轉錄病毒，它能直接將治療基因插入宿主細胞的DNA。

　　重新尋找

　　鋻於腺病毒可能引起致命的免疫反應，而逆轉錄病毒可能誘發癌症，研究人員開始在其他病毒上投入更多精力，尋找更好的基因載體。他們很快就把目光聚集在了兩種應用範圍更廣的候選病毒上。

　　第一個入選的新型基因傳遞系統，是腺相關病毒（縮寫為AAV）。雖然絕大多數人類都曾感染過該病毒，但它並不會引發任何疾病。既然腺相關病毒如此常見，它就不太可能引起極端的免疫反應。該病毒的另一個特點是，它還可以最大

　　程度地減少副反應的發生：它具有若干個變體（或稱“血清型”），這些變體可以分別對特定的細胞或組織表現出親和性。

　　研究人員能根據特定的人體部位，選擇最佳的AAV血清型，從而減少病毒的注射量，以降低發生大規模免疫反應以及其他不良反應的可能性。此外，AAV攜帶的治療基因不會進入染色體，這就避免了其與原癌基因相互作用的偶發性。

　　1996年，腺相關病毒首次應用於治療囊性纖維化的臨床試驗。從那以後，研究人員鑒定出了11類AAV，將它們進行重組和改造，構建了上百種安全性較高、可針對不同組織的基因傳遞工具。近期的一些研究正在評估以AAV為載體的一系列療法，治療包括帕金森病和阿爾茨海默病在內的一些腦部疾病，以及血友病、肌肉萎縮、心臟衰竭和失明。

　　更令人稱奇的是第二種病毒載體：去除了致病基因的人類免疫缺陷病毒（HIV）。HIV是引發艾滋病的病毒，然而，一旦不去計較它“殺手”的惡名，你就會發現它在基因療法上的優勢。HIV是逆轉錄病毒中慢病毒屬（Lentivirus）家族的成員之一，它能夠避開免疫系統——這一點對逆轉錄病毒至關重要，並且一般不會干擾原癌基因。

　　移除了致病基因的HIV結構“具有很大的裝載能力”，英國牛津生物醫學公司前任首席科學家斯圖爾特·內勒如是評價道。公司正致力於研發治療眼病的“基因藥物”。與小個頭的AAV相比，“HIV更合適裝載多個基因，或是更長的基因序列，”內勒説，“這種載體沒有毒性，也不會帶來不良的免疫反應。”去除了致病基因的慢病毒正被應用於多項臨床試驗，包括對腎上腺腦白質營養不良的治療。

　　新的目標

　　在以上成果的鼓勵下，醫學研究人員開始擴大研究範圍。他們不再只關心遺傳病的治療，而開始著手通過基因技術，逆轉生命過程中自然發生的基因損傷。

　　賓夕法尼亞大學的科學家們正在採用基因療法，治療一種常見的兒童癌症——急性淋巴細胞性白血病（縮寫為ALL）。儘管大多數ALL患兒能對標準化療作出應答，但仍有20%左右的患兒對化療沒有反應。研究人員正在使用基因療法，激活這些患兒的免疫細胞，使之找到並消滅那些頑固的癌細胞。

　　這項試驗的手段尤為複雜，它依靠的是所謂的“嵌合抗原受體”技術。一旦與嵌合抗原受體相適配，一種叫做T細胞的免疫細胞便可以“瞄準”白血病細胞中大量表達的某些蛋白，從而“抓住”白血病細胞，並將它們摧毀。

　　2010年5月，5歲的埃米麗·懷特黑德被診斷患有白血病，她接受的頭兩輪化療都不起作用。布魯斯·萊文是懷特黑德的醫生之一，他介紹説，到2012年春天，“懷特黑德接受了第三次化療，藥物的劑量足以毒死一名成年人。並且，她的腎臟、肝臟和脾臟已經出現損傷。”小姑娘的生命危在旦夕。

　　醫生們抽取了懷特黑德的血液樣本，分離出了她的部分T細胞。然後，他們將搭載有治療基因的慢病毒轉入T細胞樣本，並將細胞輸回懷特黑德體內。經歷了一個艱難的開端後，基因療法終於在懷特黑德體內起了效果，她的病情迅速得到緩解。治療3周之後，懷特黑德的骨髓中已有1/4的T細胞中攜帶有治療基因，她的T細胞開始向癌細胞宣戰，而後者很快就消失得無影無蹤了。“2012年4月的時候她還光著小腦袋，”萊文回憶道，“而到了8月的開學日，她已經去學校報到，上2年級了。”

　　懷特黑德並不是唯一的幸運兒。2013年下半年，多組研究人員均報道，他們在120多名患者身上使用嵌合抗原受體技術，治療與懷特黑德同型的白血病以及其他3種血液癌症。5名成年患者和22名患兒因此擺脫了癌症——這意味著他們的身體目前處於無癌狀態。

　　進入臨床

　　安全的傳遞系統已經掌握在基因療法專家的手中了，現在，他們正面臨著所有新藥都必須面對的終極挑戰：通過美國食品及藥品管理局（FDA）的審批。

　　這一漫長的過程包括了所謂的“Ⅲ期臨床試驗”。Ⅲ期臨床試驗專門用於評估藥物或療法在大規模受試者中的效果，一般需要1—5年的時間。截至2013年底，近2000項基因療法試驗中，有大約5%到達了Ⅲ期臨床階段。其中位列最前的是治療萊伯氏先天性黑矇的試驗。就是這一疾病，曾經奪走了哈斯的視力。目前，已有數十位患者的雙眼在插入治療性基因後重見光明。

　　2012年，歐洲批准了基因療法藥物Glybera，用於治療家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症，藥物的有效成分（即突變基因）被包裹在AAV之中注入患者的腿部肌肉。荷蘭一家制藥公司正在與FDA協商，希望該藥物能夠獲准進入美國市場。

　　與許多醫療技術的發展歷程類似，基因療法歷經了數十年的迂迴與曲折，還遠未到達成功的終點。然而，隨著越來越多的科裏·哈斯和埃米麗·懷特黑德的出現，基因療法將逐漸成為一些疾病的主流療法，同時，它也會為另一些疾病的治療提供新的選擇。

　　稿件來源:《環球科學》（《科學美國人》中文版）

　　撰文：裏基 · 劉易斯（Ricki Lewis）

　　翻譯：戴曉橙