創新藥從遞交臨床申報材料到拿到許可批件，需要18個月之久

　　創新藥臨床審批為何這麼慢?

　　新中國成立以來，我國患者服用的化學藥幾乎清一色是仿製藥。自主研發臨床急需、療效明顯的創新藥(根據全新的分子結構研製的藥品，又稱原研藥)，不僅是幾代科學家的夙願，也是加快醫藥産業轉型升級、建設醫藥強國的必由之路。

　　可喜的是，經過10多年的積累，我國的創新藥研發已迎來開花結果期，越來越多的創新藥陸續進入臨床階段。然而，曠日持久的臨床審批，卻讓創新藥“花難開、果難結”，研發企業愁眉不展。

　　現在國家鼓勵創新，這種鼓勵應該落實在體制機制上。創新藥臨床審批慢到什麼程度？由此産生哪些後果？阻礙創新的體制機制弊端該如何破解？

　　請看本報記者的調查。

　　審批時間何其長

　　“為了這個‘準生證’，企業整整等了22個月！”8月6日，拿到創新藥臨床批件的山東某藥業公司董事長宋志強(化名)哭笑不得。

　　臨床試驗研究(以下簡稱臨床)是創新藥研發的關鍵環節。企業研發的創新藥，經過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床驗證其安全性和療效之後，才能申請上市。而開展臨床之前，須先通過國家食藥總局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)和藥品化粧品註冊管理司(以下簡稱註冊司)的技術審評和行政審批。

　　“回國前就聽説我國的臨床審批比國外慢，但沒想到居然慢到這個程度！”宋志強一臉無奈。

　　據介紹，在報藥審中心之前，須先報省局進行預審，內容包括形式審查、原始資料真實性核查及初步技術審評等。2013年10月，宋志強所在公司把精心準備的申報材料送到省局。申報材料共31項，包括申請表、臨床試驗計劃及研究方案和詳盡的藥學資料、毒理資料等等，裝了滿滿六大紙箱。

　　“省局除了看書面資料，還要進行實地核查，這一來花的時間就多了。”宋志強説，創新藥的早期研發是在公司做的，藥學實驗、動物實驗等則外包給上海和北京的專業公司。“省局説他們人手少、忙不過來，只能發函給上海局、北京局，委託他們進行現場核查。這樣來來回回光在省局就花了半年時間，直到2014年4月，材料才報到藥審中心。”

　　“到了藥審中心並不能馬上審，你還要排隊——這一排就是1年。”宋志強説，“其實真正審評的時間並不長，一般兩個月就能完成。”

　　審評完了還不能上臨床。據他介紹，今年6月審評完後，藥審中心把審評報告轉到註冊司做行政審查。註冊司審查同意、列印批件並蓋上章之後，把批件轉到省局；省局再走內部程式，之後轉給企業。這一來一去，又是兩個月。

　　宋志強所在公司的遭際並非個案。受訪的研發企業負責人普遍反映：我國創新藥臨床審批的時間太長了！從開始申報到最後拿到批件，一般都得18個月左右。

　　曾在美國食品和藥物管理局(FDA)工作近13年的賽諾菲亞太區高級副總裁李寧介紹説，從遞交材料到得到反饋，澳大利亞是5天，美國、南韓是1個月，新加坡是1—2個月，巴西是2個月，歐盟是3個月，印度、俄羅斯是3—4個月，墨西哥是4—9個月。“我國創新藥審批所花的時間，在全世界可能都是最長的。”李寧説。

　　臨床審批成瓶頸

　　受訪者表示，臨床審批曠日持久，已成為我國創新藥研發的最大瓶頸，産生了多方面的不利影響。

　　受害最大的是病人

　　“創新藥研發是和死神賽跑，臨床審批慢，受害最大的是病人。”江蘇亞盛醫藥董事長楊大俊説，研發創新藥的根本目的，是救治那些無藥可治的危重病人，比如癌症患者。我國已是全球第一癌症大國，目前每年新發腫瘤病例約為312萬人，每年因癌症死亡病例達270萬人。

　　“你想想，光臨床審批就要花18個月左右，多少患者會因此失去治療的機會？這又會影響多少家庭？”楊大俊説，“許多得癌症的親朋好友問我：你們的藥什麼時候能出來？我真的是無言以對！”

　　“許多創新藥是救命藥，有藥就有命，沒藥就沒命。”中國抗癌協會生物治療委員會常委童春容説，比如癌症患者，由於國內療效好的創新藥非常缺乏，國外的創新藥進口又很慢，病人真的是可憐！家庭條件差的，只能忍受病痛的折磨；條件好一點的就從香港、台灣買進口藥，如果正常渠道是1個月1萬美元，黑市就得5萬美元！條件再好一點的，就出國治療，花的錢就更多了。

　　“我們另外一個抗癌新藥已在澳大利亞開展Ⅱ期臨床了，國內這個卻還沒拿到臨床批件。”宋志強説，“我們之所以回國搞新藥研發，首先是想著為自己的同胞解除痛苦，現在卻成了這種局面，心裏真是很難受。”

　　延緩創新藥上市，導致在國際競爭中敗北

　　“審批慢就意味著上市慢，創新藥很可能因此喪失機會。”楊大俊説，在新藥研發上，國內企業和國外企業是在同一條跑道上賽跑，往往競爭激烈。

　　“針對同一種疾病研發新藥的企業有好多家，誰第一個上臨床誰就佔有了優勢。如果你上臨床比人家晚，得出的數據又和先上臨床的差不多，那你只能放棄，之前的一切努力都付諸東流。”楊大俊説，“即便是你的數據比人家的好，也會因為上市晚而打不開銷路。”

　　加劇研發企業困難，甚至使其面臨生死存亡的危險

　　“臨床審批的快慢，對研發企業真的是生死攸關。”浙江貝達藥業董事長丁列明告訴記者，新藥研發屬於高科技、高投入行業，企業員工大部分是從海內外招聘的高級研發人員，一個100人的企業每月光工資支出就得幾百萬元，可以説每天都在燒錢。新創辦的研發企業又往往沒有其他業務，在新藥上市之前都是“只出不進”，每天都在燒錢，真的是“一寸光陰一寸金”。

　　“臨床審批曠日持久，讓研發企業難上加難。”丁列明説，“國內從事新藥研發的企業大都是海歸人員或研究機構創辦的，自有資金少，必須靠社會投資才能維持。如果等了兩三年還沒上臨床，投資人的信心會嚴重受挫，他們一旦撤資，企業就面臨生死存亡的危險。”

　　縮短了專利保護期，不利於後續研發

　　“臨床審批太慢，無形中把專利保護期縮短了，對企業的持續研發非常不利。”李寧介紹説，為鼓勵企業持續研發新藥，國際上通常採用20年專利保護的辦法，讓企業在保護期內賣高價格、賺取高額利潤。一旦過了20年保護期，仿製藥很快就會出來，首倣的藥價只有創新藥的1/3，二倣、三倣的就只有1/4、1/5，創新藥的市場份額也會隨之大幅縮水——這就是所謂的“專利斷崖”。

　　“一般情況下，一個化學創新藥從申報專利到完成臨床前研究，要花六七年。由於美國的審批效率很高，創新藥上市後留給企業的專利保護期一般在10年以上，這樣他們就有能力在研發上持續投入。而在我國，光申請臨床就要花18個月左右，創新藥的利潤會因此減少很多，企業持續研發的能力和動力都會大受影響。”

　　標本兼治解難題

　　對臨床審批慢這一問題，不光企業急，食藥總局和藥審中心也很著急。近年來，他們採取了包括增加人手、改逐期審批為一次審批等多項措施，取得了一定成效。7月31日，食藥總局還發佈了《關於徵求加快解決藥品註冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》，問計於民。

　　受訪者指出，創新藥臨床審批慢是“冰凍三尺，非一日之寒”，“小打小鬧”很難從根本上解決問題，必須通盤考慮，從體制、思想、思維和機制上正本清源、改革創新。

　　機構上搞活，讓藥審中心社會化

　　“審評力量沒能與審評任務同步增加，是審批慢的直接原因。”中國醫藥企業管理協會副會長郭雲沛介紹説，近些年我國醫藥産業發展迅速，但審評力量卻沒有同步增長。今年發佈的《2014年度藥品審評報告》顯示，截至2014年底，藥審中心在編人員為115人，專門做技術審評的審評員只有89人。“多年來這個數字就沒怎麼變過。”

　　據李寧介紹，美國的審評員有4000多人，日本有500多人，我國台灣地區也有200多人。

　　專家們指出，我國的審評員不僅數量不足，而且整體素質不高，在很大程度上影響了審評效率。“創新藥採用的都是國際前沿技術，而且風險較大，對審評員的要求更高。”李寧説，“藝高才膽大，如果審評水準不夠，審創新藥時就會信心不足、縮手縮腳。”

　　中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖指出，創新藥是研發在前、審評在後，審評員與研發者的水準不能差距太大。

　　受訪者指出，收入過低是審評員整體素質不高的重要原因。

　　據郭雲沛介紹，審評員經常加班加點，精神壓力也很大，但每人平均年收入不到10萬元。“審評員在國內外都是稀缺資源，跳到藥企後的年收入少則幾十萬元、多則上百萬元。”

　　收入不合理帶來兩大後果：一是留不住人。近年來，審評員跳槽的事屢有發生。二是招不到高人。前不久藥審中心招了70個人，據一位了解內情的專家介紹，這些人水準參差不齊，許多人還有“鍍金”的想法。

　　“要想實現臨床審評的高品質、高效率，必須建立一支數量充足、水準一流的審評隊伍。”西安楊森制藥原高級總監李衛平説。

　　然而，受事業單位的體制限制，藥審中心很難做到這一點：既不可能增加太多人手，也很難大幅提高待遇。這一矛盾如何破解？

　　專家們建議，採用政府買服務的辦法，把藥審中心變成社會化的第三方審評機構。

　　宋瑞霖認為，從職能上説，藥審中心本來就只負責技術審評，沒有任何行政職能，完全可以社會化。

　　從操作性上看，有成功的先例可循。據李衛平、李寧介紹，十幾年前台灣“衛生署”也面臨同樣的問題，他們的解決辦法是：把藥審中心從“衛生署”剝離出來成立非財團法人機構，每年撥給他們充足的經費，讓他們自行招聘人才、自主制定薪酬。改制之後，審評效率明顯提升，申請積壓的問題很快得到解決。

　　精神上解壓，讓審評員輕鬆上陣

　　與提高審評員物質待遇同樣重要的，是摘掉戴在他們頭上的精神“緊箍”——終身負責制和第一責任人。受訪者指出，這兩個戴錯了的“緊箍”，嚴重束縛了審評員的手腳。

　　“‘終身負責制’聽上去很合理，實則違背了藥品的特點和人們的認識規律。”宋瑞霖説，受技術手段和認識水準的局限，創新藥即使有副作用，也往往要在臨床應用很多年之後顯現。“要把認識局限和玩忽職守區分開來。”宋瑞霖説，如果因為玩忽職守出現了問題，就要依法追責；如果是認真遵守程式、嚴格依據數據做出的結論，就應該寬容。“否則的話就會人人自保，多一事不如少一事。”

　　“只要做出決定就要承擔責任，但國際上追究的是程式的對錯，而不是結果的對錯。”李衛平説，“如果你是嚴格‘照章辦事’，即使做出了日後被證明是錯誤的決定，也不會被追責。”

　　束縛審評員手腳的，還有被倒置的“第一責任”。

　　“企業是藥物的研發者、生産者，無論是臨床試驗還是臨床應用，出了問題應當負首要責任。”深圳微芯生物董事長魯先平説，“現在的實際情況卻是，一旦藥品出了問題公眾首先想到的是問責藥監部門，企業得不到應有的懲罰。這種錯誤的責任倒置，只會讓藥監部門採取更加審慎的態度、更為保守的策略。”

　　“在美國和歐盟，企業都是毋庸置疑的第一責任人。”李寧介紹説，一旦藥品出了問題，負首要責任的肯定是企業，並會受到嚴厲的制裁，有的甚至傾家蕩産。

　　專家們呼籲，應當在法律規定和社會輿論上正本清源，儘快把戴錯了的“緊箍”摘下來，讓審評員在盡到應盡責任的同時放下包袱、輕裝上陣。

　　機制上創新，制定科學的審批流程

　　“解放了人之後，還應在事上下功夫。”瀋陽藥科大學亦弘商學院院長張象麟指出，“如果我們還套用仿製藥的思路去審評創新藥，只會事倍功半、費力不討好。”

　　十多年前曾在國務院法制辦負責《藥品管理法》起草審查工作的宋瑞霖坦陳，由於當時我國創新藥少之又少，《藥品管理法》的整個立法思路都是針對仿製藥設計的。“目前的形勢已經和當年有天壤之別，創新藥和仿製藥完全不同，臨床審批急需衝破仿製藥的思維牢籠。”

　　據介紹，目前我國只有“仿製藥臨床申報指南”，而仿製藥的臨床申請又和上市申請一樣嚴格，對創新藥極不合理。

　　“既然創新藥和仿製藥差別如此之大，就應該在審評要求、流程和程式上重新梳理，借鑒國外的有益做法，制定科學合理的審評策略。”張象麟説。

　　——寬進嚴出，優化創新藥的臨床管理。

　　“考慮到創新藥的特點，美國、歐盟等在臨床上普遍實行寬進嚴出。”李寧介紹説，在臨床審評中他們最關注的是安全性，對療效等不做過多要求。“因為人和動物的生理差別很大，動物試驗效果好不等於人體試驗也好，反過來也是一樣。因此，只要企業提交的材料能説明安全性，就准許上臨床。”李寧説，國外更重視的是過程監管，如果臨床出現安全問題或效果不理想，會馬上叫停。“這樣既節約了企業的前期研發成本，也避免把有潛力的‘好苗子’擋在臨床之外。”

　　“我國則是嚴進寬出，而且嚴得沒有道理。”宋志強説，在藥理學、毒理學材料上，美國等發達國家只要求一個簡單的概要，只要你能説清楚藥物的安全性就行；我國則要求遞交完整的藥學、毒理學報告。“多達幾百頁、上千頁的藥學、毒理學報告，整理起來費時耗力，往往要兩三個月才能完成。”

　　更讓研發企業難以理解的是，我國申報臨床時要求提交三批候選藥樣品的穩定性資料，而且每一批的時間長達6個月，全部做完至少需要七八個月時間。“樣品只是供臨床用的，I期臨床一般就是1—2個月，讓我們做三批樣品、穩定性要求6個月，有什麼意義呢？”宋志強説。

　　專家們指出，現有的申請要求不僅違背了創新藥的研發特點，而且延緩了企業申報臨床的時間。他們建議，參照國外經驗，變嚴進寬出為寬進嚴出，允許企業根據研發的進展和臨床的實際需要“滾動提交”材料；同時，加強臨床的後期監管。

　　——掐頭去尾，取消既無必要又耗時間的程式。

　　“省局的真實性核查，主要是為了防止企業在申報材料中作假，但創新藥不像仿製藥，作假的可能性微乎其微。”宋志強説，仿製藥在安全性和療效上都有清楚的參照數據，企業作假比較容易；創新藥的安全性和療效都需要在研發中摸索，企業根本不知道在哪作假、怎麼作假。“另一方面，創新藥的前期研發動輒幾千萬元，如果企業作假，就不可能通過三期臨床，幾千萬元的投入就全白費了——哪家研發企業會自己找死？”

　　他建議，藥審中心可以實行“有因核查”，即保持核查的權利，當對申報材料的真實性有疑問時，再請省局進行實地核查。

　　李衛平、宋瑞霖、李寧三位專家認為，在臨床審評程式上還應該“去尾”——取消行政審批。他們指出，臨床試驗完全屬於科研活動，並不涉及生産經營，沒必要搞行政許可。

　　“行政審批不僅增加了企業等待的時間，還在很大程度上淡化了他們的責任意識。”宋瑞霖説，從法理上講，你既然審批了，就要與企業共同擔責，企業會認為“我做臨床是經過你審批同意的，出了問題你得兜著”。“這等於政府部門把刀架到自己脖子上了——你把刀架到企業脖子上，你看他還敢不認真嗎？”

　　——分類審評，設立專門的創新藥審評部。

　　據了解，對列入新藥創制重大科技專項的項目，食藥總局開闢了綠色通道，實行優先審批。但據受訪者介紹，能進入該專項的少之又少，而未能進入的不見得水準差。

　　同時，在藥審中心每年接收的臨床申請中，絕大多數是仿製藥，其中相當一部分是臨床需求不大的低水準重復申請，嚴重浪費了審評資源。

　　“這種狀況相當於小轎車和拖拉機、牛車都擠在一條馬路上，慢的把快的都堵住了。”丁列明建議，應該根據臨床需求和創新程度區別輕重緩急，實行分類審批，優先保重點、保急需。

　　“相比之下，創新藥對滿足患者需求、促進醫藥工業升級的價值更大。此外，創新藥審評的重點也和仿製藥不同，對審評員的水準要求也更高。”宋瑞霖提議，挑選有經驗的高水準審評員，成立專門的創新藥審評部，儘快制定科學合理的“創新藥臨床申報指南”，讓創新藥審評真正快起來。

　　受訪者們指出，當前我國新藥研發的好勢頭可謂百年不遇、前所未有。2008年新藥創制科技專項啟動至今，中央財政已累計投入200多億元，帶動地方政府和社會投入數千億元；眾多海外科學家歸國創業，為新藥研發注入了強勁活力；各類社會資本開始聚焦創新藥，願意投錢的越來越多。正如楊大俊所説：現在創新藥研發是萬事俱備，人、財、物和技術都不缺，就差提高臨床審批效率這個東風了！