□ 柯 巍

　　黑色素瘤控制率達60%、腦血管病領域研究改寫國際指南、銀屑病治愈率提高20%……北京市在重大疾病領域取得的系列重大突破給“健康中國”添上精彩一筆。

　　近日舉行的《北京技術創新行動計劃（2014—2017年）》（以下簡稱“行動計劃”）系列成果發佈之“重大疾病科技攻關與管理”專場吸引了眾多媒體和公眾的目光。北京交出的成績單沒有讓人們失望。

　　民生是科技創新的重要主旨。2014年，北京市政府發佈實施《北京技術創新行動計劃》，“重大疾病科技攻關與管理”專項是行動計劃確定的12個重大專項之一，是北京市政府落實“健康中國”“健康北京”在科技支撐方面的重要舉措。該專項部署了兩項重點任務，即：“十大疾病科技攻關與管理工作”“生命科學前沿技術和首都特色學科創新研究”，計劃到2017年，形成不少於10項有國際影響力的創新性成果，形成30個處於國內領先地位的首都優勢學科，建立100項診療規範標準。

　　專項實施以來，北京市科委、北京市衛生計生委支援並推動了200余個項目（課題），以首都市民健康需求為導向，重點研發一批預防、診斷、治療、康復新技術、新産品，形成一批具有國際影響力的創新性成果，帶動北京及國家醫學科技發展，為醫療體制改革順利實施，市民健康明顯改善提供科技支撐。一年來，該專項形成了重點突出，協調一致的科技工作格局，制定了十大疾病科技攻關與管理實施方案；搭建了由12位領銜專家、100余名核心專家隊伍及143家各級醫療機構組成的北京醫學科技創新體系；頒布《北京市控制吸煙條例》、啟動“陽光長城計劃城市減重行動（2015—2020年）”“營”在校園-北京市平衡膳食校園健康促進行動，開展健康社區、健康示範單位等建設工作；制定了60項診療技術規範和標準，其中36項上升為國家行業標準，篩選170項科技成果共向3400家（次）醫療機構推廣，其中基層醫療機構佔推廣機構數量的50%以上，培訓醫師15000人次；一批創新性成果逐漸嶄露頭角，部分疾病領域研究水準已躍居為國際領先水準；推進體制機制創新，項目組織引入第三方管理方式，保證研究品質。

　　“‘十三五’期間，北京市科委、北京市衛生計生委仍將以‘重大疾病科技攻關與管理’專項為載體，以‘科技改善市民健康’理念為指導，落實‘北京技術創新行動計劃（2014—2017年）’，”北京市科委劉暉委員説，滿足北京人民群眾日益增長的健康需求，推動北京醫學科技創新，是北京建設成為全國科技創新中心重要的基礎。北京市衛生計生委鄭晉普委員説，進一步加大健康教育與健康促進力度，在北京市逐步建立起醫療衛生科技成果轉化和適宜技術推廣的長效機制，為首都居民帶來更多的福音。

　　我國腦血管病領域研究改寫國際指南

　　項目單位：首都醫科大學附屬北京天壇醫院

　　短暫性腦缺血發作（TIA）和輕型卒中是最常見的腦血管病急症，每年新發患者約300萬例，約佔整體腦血管病50%—60%，而且早期是最易卒中復發的腦血管病急症，一旦復發常造成患者終身殘疾乃至死亡。對其早期治療時，阿司匹林是唯一有效的抗血小板藥物，但即便在其治療下，早期卒中復發率仍高達10%—20%。

　　針對TIA和輕型卒中早期預防和治療的難題，北京天壇醫院聯合全國17個省（直轄市）的114家醫院共同完成了大型多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究——CHANCE研究（“氯吡格雷治療急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究”）。研究結果表明：雙抗早期干預性治療早期輕型卒中/TIA優於單阿斯匹林治療，使其發展為致殘、致死的嚴重腦血管病的幾率減少了32%。該研究成果為輕型卒中/TIA患者提供了更有效的治療方案，預計臨床應用後，將每年為我國減少10萬例再發卒中患者，以每例卒中患者直接住院醫療費用約2.5萬元計算，每年可為我國節省約25億元醫療費用。

　　目前上述研究成果不僅改寫了中國腦血管病治療指南，使得該成果已經在全國腦血管病治療領域廣泛應用；同時也改寫了國際指南，成為國際範圍內腦血管病治療領域的重要標誌性成果。該成果2013年6月份在國際頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學》上發表；之後被國際著名的UpToDate指南數據庫納入，並且更新了國際循證醫學證據。2014年被《新英格蘭醫學》《柳葉刀》及《自然·神經病學評述》等國際著名雜誌評為“2013年神經科十大看點”和“2012—2014卒中最重要的十大進展”。

　　我國在精神疾病診斷治療和康復模式上取得重要進展

　　項目單位：首都醫科大學附屬北京安定醫院

　　精神分裂症和抑鬱症是我國最為常見的兩類重性精神疾病，據衛生部估計，目前我國精神分裂症患者大約有780萬人，抑鬱症患者已經超過2600萬。這兩類疾病具有較高的患病率、復發率、再住院率以及致殘率，病程較長，自殺或肇事肇禍行為多見，嚴重影響患者的生活品質，加重社會及家庭的經濟負擔。

　　針對此問題，由首都醫科大學附屬北京安定醫院為牽頭單位， 按照“4+6+6+6”模式組建了團隊，即4家三級專科醫院、6家三級綜合醫院、6家二級專科醫院、6家社區醫院共192人，對精神分裂症和抑鬱症的診治和康復技術進行了系統研究，並在國內率先建立和推廣全病程綜合、規範化治療及康復的關鍵技術：首次制定了符合中國國情的精神分裂症和抑鬱症治療規範和臨床路徑；結合中國臨床實際，首次提出藥物長期維持治療方案並得到國際同行的高度評價；首次制定了中國不同等級醫院的治療規程；首次牽頭制定了國內精神疾病治療臨床路徑，提高了治療的規範化研發和建立了中醫療法和腦調控治療技術在精神分裂症和抑鬱症診治中的應用；首次提出並建立了量化的抑鬱症中醫證候分型診斷標準；研發了“石黃清熱口服液”製劑和開發應用子午流注技術治療精神藥物不良反應；首次明確提出單純經顱磁刺激治療是抑鬱症治療的有效替代療法。研發了社區精神分裂症和抑鬱症康復技術模組：研發了5套適用於中國社區的康復技術模組，降低了患者復發率和再住院率，減少了肇事肇禍率和自傷自殺風險，康復效果指標達到國內領先水準。通過上述關鍵技術的推廣應用，降低了患者平均住院日約40%，減少了住院費用，經濟效益顯著。在此基礎上，建立了成熟的北京精神疾病臨床研究、技術評價和成果推廣模式，建立了48個成果應用推廣基地；直接受益患者20000余人。

　　目前上述研究成果不僅為北京制定精神衛生政策提供了重要數據，而且為中國精神疾病治療指南的修訂及臨床路徑的制訂提供了重要參考依據，同時為國際指南的修訂提供了參考。該項目發表論文229篇，其中SCI論文56篇，最高IF為12.522；他引3890次；中文論文173篇。培養研究生30余名；舉辦了50余場培訓班，培訓精神科醫師3500余名；主辦國際會議5場，國內會議20余場。獲專利2項。

　　建立新的急性白血病治療方案，達到國際最好的療效

　　項目單位：北京大學人民醫院

　　急性白血病和多發性骨髓瘤等血液惡性腫瘤是嚴重危害人民健康的重大疾病，死亡率高，提高其根治率具有重大意義。北京大學人民醫院在新的血液惡性腫瘤標誌物的確認及其應用方面取得重大進展：

　　在急性髓性白血病治療方面，發現了與t（8;21）急性髓性白血病臨床預後相關的標記物，建立新的危險分層體系，達到國際最好的療效。該研究成果于2013年發表在國際血液學權威雜誌《Blood》上，目前已經被歐美血液病一線專家作為臨床治療推薦，並被《2014年中國造血幹細胞移植治療指南》採納。

　　在急性早期早幼粒細胞白血病（APL）方面，研究出了“不化療、不輸液、僅用2個口服藥物8個月療程治療APL”新方案，降低治療費用，提高患者生存品質。研究首次證實僅用兩個口服藥物治療 APL 的可行性，使 APL 的治療更為簡便，避免化療帶來的多種副作用，大大提高了患者的生存品質，同時減輕了患者醫療費用負擔。目前該研究所有受試患者達到完全緩解，為每例患者節約直接住院醫療費用約5萬元。研究成果于2014年12月份在國際頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學》上發表。目前正在進一步驗證。預計該方案推廣臨床後，每年可為我國節省約2億元醫療費用。

　　此外，該研究團隊還在國際上首次發現4個新的PML突變位點，並提出砷劑耐藥時PML突變存在一個“突變熱點區”，完善了對急性早幼粒白血病患者砷劑耐藥機制的認識，有望實現APL的分層治療和個性化治療，併為下一步克服耐藥的研究提供基礎。該研究成果也于2014年5月份在國際頂級醫學雜誌《新英格蘭醫學》上發表，並被寫入正在編寫的第14版《Wintrobe Hematology》教科書中。

　　建立我國黑色素瘤治療模式並納入國際指南

　　項目單位：北京大學腫瘤醫院

　　黑色素瘤在我國每年新發病人數超過2萬人，發病率低但致死率極高，常規化療有效率不足8%，且不能延長患者總生存。放療雖能改善部分患者生活品質，但也無延長總生存的證據。

　　北京腫瘤醫院黑色素瘤診療中心於2010年開始對我國黑色素瘤患者遺傳學特點進行了深入分析併發現與歐美患者遺傳學特點的不同。研究發現中國黑色素瘤患者C-KIT基因變異率達17.1%，是高加索人的3倍。BRAF和NRAS突變率分別為25.5%和7.2%，多因素分析顯示C-KIT和BRAF突變是黑色素瘤獨立預後因素，提示針對C-KIT和BRAF的抑製劑或可使患者獲益。

　　課題組通過多中心臨床試驗證明C-KIT變異的晚期黑色素瘤患者使用伊馬替尼治療後，疾病控制率達60%，有效率較標準化療提高了近4倍，且患者無進展生存期得到明顯延長。研究成果改寫了中國黑色素瘤治療指南，也被美國2014版NCCN黑色素瘤指南和頭頸部腫瘤指南所採納。同時證明mTOR信號通路活化是黑色素瘤患者伊馬替尼繼發耐藥的機制，使用依維莫司治療可使患者腫瘤再次縮小。為中國黑色素瘤患者個體化靶向治療提供了新思路，展現了令人振奮的黑色素瘤治療前景。

　　北京市率先提出“鎖定及阻斷HIV感染關鍵人群及關鍵時期”的艾滋病防控新策略

　　項目單位：首都醫科大學附屬北京佑安醫院

　　經研究顯示，性傳播是艾滋病傳播的首要途徑，佔95.3%，其中男男同性性接觸者（MSM，Men who have sex with men）傳播佔73.5%，北京艾滋病防控面臨著嚴峻挑戰。

　　針對北京市艾滋病防控的特點，早在2006年北京市科委就已拉開了“艾滋病防治策略及綜合防治研究”的序幕，由首都醫科大學附屬北京佑安醫院牽頭，聯合國家CDC、北京市CDC、北京各大醫院及科研機構等十余家艾滋病研究優勢單位，共同完成了大型前瞻性隊列研究——Beijing PRIMO Cohort（“北京原發HIV感染隊列”）。研究建立了全球最大的單中心覆蓋8000人的HIV陰性MSM隊列及500人的原發感染者前瞻性隊列；在我國率先提出了“鎖定及阻斷HIV感染關鍵人群及關鍵時期”的艾滋病防控新策略，對HIV感染高危網路進行靶向干預；于2013年作為全國試點城市率先開展了“早檢早治”防控策略，為全國艾滋病防控提供了循證醫學證據。

　　上述研究成果在全國艾滋病預防與治療領域廣泛應用，並改寫了中國艾滋病治療指南，預計在全國範圍推廣後，將會在2020年之前實現三個90%（HIV感染者發現率，治療覆蓋率及病毒學成功抑制率）的戰略目標，從而遏制HIV傳播的快速增長勢頭，改善患者預後。同時MSM高危人群防控策略階段性成果于2013年12月份在柳葉刀年會上進行大會交流，摘要被國際頂級醫學雜誌《The Lancet》選錄，補充了國際艾滋病防控的循證醫學證據。

　　《腰椎間盤突出症診斷》《脊柱外科導航技術標準》兩項標準成為國家衛生行業標準

　　項目單位：北京積水潭醫院

　　近年來，隨著生活方式的改變，脊柱退行性疾病（以頸椎和腰椎退行性疾病最為常見）患病率高且存在隨年齡增加而升高的趨勢，已成為影響全球人群健康的公共衛生問題。根據全球疾病負擔研究組的數據，頸痛和腰痛已成為全球第四位影響疾病負擔的因素。脊柱疾病治療對手術的精確性和穩定性要求很高。傳統手術方式難度極高且並發癥發生率相對較高，很難進行推廣。除此之外，對於常見的腰椎間盤突出症，其診斷和治療方案不統一。

　　該項目按照循證指南的制定方法，制定了《腰椎間盤突出症診療標準》《電腦導航輔助脊柱外科手術操作規範》，並在國內進行了臨床驗證，並得到全國30個省/直轄市範圍內進行專家的認可，最終成為衛生行業標準。其中，脊柱導航方面，通過本規範的應用，已將手術精度從3mm提高到0.74mm，不同術式的手術精確率提高到了95%以上，減少並發癥的發生，為骨科高難度手術的推廣奠定了堅實的基礎。目前，該規範已在全國15省/市/自治區30家醫院開展應用，受益患者1，3000人。

　　上述研究成果不僅打破了中國智慧骨科發展的瓶頸，對全球智慧骨科的發展都具有里程碑式的意義。通過電腦導航輔助脊柱外科手術操作規範的研究，本團隊開發了多種智慧骨科術式，並在全球範圍內首創7種新的骨科術式，其中提出的CAMISS（電腦輔助脊柱微創手術）新理念，被ISASS（國際脊柱創新學會）收入《微創教程》。研究結果被脊柱外科領域頂級期刊Spine等收錄。研究成果被評為2014年度北京市科技進步一等獎，2015年度國家科技進步二等獎。

　　世界首例利用高通量測序技術同時避免單基因遺傳病和染色體病的試管嬰兒誕生

　　項目單位：北京大學、北醫三院

　　目前世界上已經發現的單基因遺傳病有七千多種，患者人數龐大，多種疾病可直接導致患者的夭折、早逝或者嚴重傷殘，給家庭和國家帶來沉重的經濟負擔和社會負擔。因擔心遺傳疾病繼續遺傳，很多患者甚至不敢生育後代。目前國際上通常應用胚胎植入前遺傳學診斷的方法防止遺傳病患兒的出生，阻斷遺傳病在家族中的延續，但不能同時實現檢測染色體異常和單基因點突變異常，且檢測成本很高。

　　北醫三院喬傑教授團隊與北京大學生物動態光學成像中心謝曉亮以及湯富酬教授團隊合作，採用自主研發的國際領先的單細胞基因組擴增高通量測序技術，首次實現對單個卵母細胞極體基因組的高精度測序，成功對人類基因組進行分型，建立了世界首個人類女性個人遺傳圖譜。利用此方法可準確推斷胚胎母源基因組資訊，預測遺傳性致病基因，避免先天性遺傳缺陷嬰兒的出生；在此基礎上，創新性地利用單個細胞的含致病基因擴增産物和全基因組擴增産物進行單次高通量測序，成功攻克在胚胎著床前同時診斷出單基因疾病和染色體異常疾病這一世界難題。該研究于2013年發表在Cell雜誌上，Nature同時配發述評文章，稱之為“重要的無創性檢查方法”。鋻於研究成果的國際影響力和臨床價值，該研究被科技部評為“2014年度中國科學十大進展”。

　　2014年9月19日，世界首例經MALBAC基因組擴增高通量測序進行單基因遺傳病篩查的試管嬰兒在北京大學第三醫院誕生。目前21例患者完成胚胎遺傳診斷，實施移植手術12例，6例出生，3例妊娠，成功率約75%。

　　結構生物學——為治愈阿爾茲海默症、心腦血管疾病提供新的藥物靶點

　　項目單位：清華大學

　　隨著全球化的加劇和創新模式的改變，以創新為驅動力的生物醫藥研發服務業呈快速增長態勢，引起了社會各界廣泛關注。基於藥物靶點生物大分子結構的藥物設計與優化藥物是新藥研發的一個重要環節，建立一個基於結構生物學的新藥研發服務平臺不僅能夠為北京發展成為新藥研發創新基地提供強大的技術支撐，而且還能利用平臺的整體影響力加大對國外企業的吸引力，讓它們更願意選擇在北京創業，這將為北京在新一輪的生物醫藥産業競爭中脫穎而出創造一定的條件。

　　清華大學施一公教授團隊，共解析了與植物和動物疾病相關的共13個靶標蛋白晶體結構，包括與阿爾茲海默症相關的早老素同源蛋白（PSH）的晶體結構、與心腦血管疾病密切相關的機械敏感性離子通道的晶體結構等，發表了高水準文章21篇，包括7篇《Nature》和1篇《Science》。後續，施一公教授課題組繼續進行與阿爾茲海默症相關蛋白質的研究，並於2014年在世界上首次報道了與阿爾茲海默症發病直接相關的人源γ-secretase的精細三維結構，為理解阿爾茲海默症的發病機理提供了重要線索。該成果發表于國際頂級期刊Nature雜誌。

　　上述諸多與重要疾病相關聯的蛋白質的晶體結構的成功解析，有助於清楚地揭示相關疾病的發病機理及靶標蛋白的作用機制，進而為治愈這些疾病提供了新的藥物靶點。該課題的圓滿完成突出地帶動和提升了北京地區生命科學及生物制藥領域的研究水準，為北京地區的新藥研發提供了極其強有力的技術和平臺支撐。

　　基於這一從結構生物學角度解析藥物靶點生物大分子結構的藥物設計與優化研發服務平臺的成功構建，2012年清華大學結構生物學中心與多家國際知名制藥公司建立了堅實的戰略性合作關係。本項目平臺自2011年順利運作以來，開展了與拜耳（7項）、羅氏（1項）、施貴寶（4項）等國際制藥公司的密切合作，完成了12個靶點蛋白/複合物的結構測定。經過多項國際間合作，研究團隊有效地鼓勵了創新制藥國際跨國公司紮根北京，在北京設立研發部門，整體上極大地推動和促進了北京市在生物醫藥領域上的大步發展。

　　中醫藥克頑疾——銀屑病治愈率提高20%

　　項目單位：首都醫科大學附屬北京中醫醫院

　　銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種慢性皮膚病，一旦患上便反覆發作、難以治愈，臨床上也沒有特效的治療技術。目前我國約有600余萬銀屑病患者，嚴重影響患者的生活品質。

　　由首都醫科大學附屬北京中醫醫院牽頭，聯合協和醫院、北大醫院、衛生部中日友好醫院、空軍總醫院、北京朝陽醫院等10余家三甲醫院共同針對銀屑病的診治難題，開展了科研攻關，在融合了趙炳南教授、張志禮教授等多位名老中醫臨床經驗的基礎上，結合當前的西醫臨床研究方法，優化了中醫治療銀屑病方案並制定了銀屑病治療指南，首次運用中醫理論制定了西醫認可並應用於臨床的診斷分型標準，真正實現了中西醫的融會貫通，可使銀屑病治療有效率由59%上升到77%，1年復發率由25%下降到20%。據推算，如採用該項研究的新方案治療銀屑病，1年可以多治愈全國約108萬名患者，每年可為國家節約130億元醫療費用。1年可避免全國約30萬人復發，每年可為國家節約36億元醫療費用。

　　課題組制定的《尋常型銀屑病（白疕）中醫藥循證實踐指南》，已被國家中醫藥管理局及中華中醫藥學會、北京中醫藥學會和北京中西醫結合學會進行發佈和推廣，其中的“涼血解毒湯”和“養血解毒湯”被列入“強推薦”方藥，並已在北京良鄉醫院、北京平谷區醫院、北京延慶縣中醫院等基層醫院進行了很好的推廣。

　　國內率先建立起規模最大的“生物銀行”

　　項目單位：首都醫科大學

　　高品質、高水準的生物銀行是重大疾病基礎與臨床研究、藥物研發與産業化的最重要環節、最寶貴資源。全球已超過10個國家或地區正在建設生物銀行。我國尤其是北京的疾病生物樣本資源極其豐富，因此，有優勢和必要搶佔重大疾病生物銀行建設先機，以搶佔我國生物醫藥産業發展的國際制高點。

　　為配合“十大疾病科技攻關與管理工作”，市科委率先在全國建立北京重大疾病臨床數據和樣本資源庫（簡稱“北京生物銀行”）。這是國內首個由政府主導的全國規模最大的、符合國際標準的生物銀行，由京區15家醫科院所參與建設。目前，北京生物銀行取得的主要標誌性成果有：

　　1.制定了國際標準通用的疾病臨床資訊術語集，樣本採集、處理、保存等操作規範；

　　2.現已收集病例7萬餘例，採集標本12萬餘份，入庫樣本70萬餘份（包括全血、組織、菌株、細胞、DNA等多種樣本）;

　　3.依託各疾病樣本庫，共發表230篇SCI文章，承接170項國家、省部級科研項目，其中，依託腦血管病庫，首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授聯合美國加利福尼亞大學發表了我國神經病學領域第一篇原著論文；

　　4.2015年3月5日王曉民教授當選國際生物及環境樣本庫協會首屆（2015—2018年度）中國區主席。

　　5.首都醫科大學附屬北京兒童醫院承建的兒童白血病疾病樣本庫、首都醫科大學附屬北京佑安醫院艾滋病樣本庫及B型肝炎樣本庫先後於2014年、2015年通過ISO9001品質管理體系認證，這是國內首批生物樣本庫通過國際體系認證，標誌著北京生物銀行的品質控制體系和管理規範已達到國際先進水準。

　　6.六家分庫單位獲科技部國家臨床醫學研究中心（全國共計22家臨床研究中心）。