□ 本報記者 盧素仙

　　■熱點聚焦

　　2015年3月，從事個性化新藥研發的索元生物醫藥（杭州）有限公司（以下簡稱索元）宣佈其所屬的全資子公司Denovo Biopharma同禮來公司簽訂了協議，獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗精神分裂症藥Pomaglumetad Methionil的全球權利，這是繼去年9月從禮來公司獲得臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權後，再次獲得該公司新藥獨家授權。根據協議，索元將擁有該藥全球開發、生産和銷售的全部權利，包括所有的智慧財産權和其他權利與資訊，禮來公司將為索元提供必要的支援，並有可能在未來回購該項目。

　　新技術助推新藥走向成功

　　新藥研發的成功率很低，原因有很多，其中很大的原因是個體的多樣化，同一個藥不能讓所有的病人得益，即使是同一種疾病。有很多新藥研發在臨床Ⅰ期、臨床Ⅱ期收到令人興奮的試驗結果，但是當進入到Ⅲ期大型臨床試驗過程後卻表現一般甚至很差，往往是因為當受試驗人群數被放大後（從一、兩百人放大到三、五千人），更多具有相同病症但是具有不同基因型的人表現出對藥物不敏感甚至出現不良反應，而對藥物敏感的亞組人群雖然表現出正常反應，但因為被放大的人群所稀釋而導致比例下降，可能該比例在25%時還被視為有效，可以作為新藥批准，但是當比例低於20%則可能被視為無效，宣佈臨床失敗。

　　一般説來，能夠進入到臨床Ⅲ期的藥物通常已經投入了大量資金（上億美元或者高至10億美元），以及研發了較長時間（可能10年以上），而一旦臨床Ⅲ期宣告失敗，可能藥廠之前全部的投入都付諸東流，這樣的案例在新藥研發領域數不勝數。不過，雖然臨床Ⅲ期失敗，該藥物並非一無是處，至少其安全性已經通過了原來的多個臨床試驗，包括在Ⅲ期臨床中也可能得到部分證明。如果只是藥物敏感的亞組人群比例被稀釋的原因導致失敗，那麼只需找到該亞組的生物標記物並在新的臨床試驗中驗證生物標記物所篩選病人的有效性，該藥物完全有可能被挽救。索元以其獨創的逆向全基因掃描生物標記物平臺技術，找到患者基因型與藥物療效的關係，為藥物找到敏感人群，從生物標記和藥物基因組學角度，找出某些有標誌性的基因組記號，區分那些對某種藥物有先天性毒副作用甚至威脅生命的患者，使少數不適合某種新藥治療的患者能事先被排除在外，避免不必要的用藥風險，從而讓曾經在試驗中因安全問題而被放棄的藥物重見天日。

　　同類成功案例已造福國人

　　與中國有關的最著名的幾乎失敗的開發新藥案例當屬阿斯利康公司的易瑞沙（吉非替尼Geftinib），一種針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑製劑新藥，適用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，因其療效好、副作用小，在試驗尚未完成時，即被美國FDA加速批准用於臨床。在2005年2月中國批准上市之前，易瑞沙已在超過30個國家和地區上市。但讓美國人寄予厚望的藥物，對西方肺癌患者的療效卻沒有化療藥好，2004年12月17日，一項名為ISEL的關鍵臨床試驗表明，易瑞沙不能延長總體病人的壽命，這意味著易瑞沙的治療效果被否定。

　　消息傳出後，美國FDA表示會考慮將易瑞沙撤出市場。不過ISEL試驗留下了易瑞沙繼續存在下去的理由：試驗表明，易瑞沙對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生命的作用。東西方人群之間的療效差別，主要是因為表皮生長因子受體的基因突變，存在基因突變患者的腫瘤細胞對易瑞沙更敏感，而這種基因突變以女性、不吸煙的病人和東亞地區的病人最為常見。事實上，在ISEL的研究結果出來之前，易瑞沙已經獲得中國食品藥品監督管理局（CFDA）的“進口藥品註冊許可”，該結果只是延遲了易瑞沙在中國正式上市的時間。在2005年上市後，于2006年完成ISEL亞裔亞組分析，于2009年完成中國亞組一線研究IPASS、二線研究INTEREST以及薈萃分析，于2010年完成生物標記物標定。2010中國版NCCN肺癌臨床實踐指南中已將易瑞沙推薦用於EGFR突變陽性的NSCLC一線治療，而且也是目前唯一被SFDA批准該適應症的EGFR-TKI。同時將易瑞沙推薦用於晚期非小細胞肺癌的二三線治療。

　　六個月內兩獲獨家授權

　　繼去年9月獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權後僅僅6個月，索元再次獲得禮來公司臨床Ⅲ期抗精神分裂症藥Pomaglumetad Methionil的全球授權，這不僅體現出索元自身技術和商業模式的信心，更體現出禮來這一全球頂級制藥公司對索元的認可。對此，索元董事長方向明博士表示：“這是索元生物醫藥在六個月內從國際知名大藥廠引進的第二個高品質的臨床後期一類創新藥，標誌著索元發展的又一個里程碑 。這個項目的引進使索元的研發線擁有了三個臨床晚期一類創新藥，其他兩個新藥是針對肺癌（DB101）和淋巴瘤（DB102）。禮來公司是精神病領域藥物研發的領頭羊，作為合作夥伴，將對索元進行 Pomaglumetad的後續開發提供非常有價值的幫助。”

　　索元總經理羅文博士同時指出：“相對於個性化醫藥在抗腫瘤領域中的飛速發展，以生物標記物指導的個性化抗精神病藥物開發上市具有獨特價值。由於精神病類的發病機制極為複雜 而且其發病與基因遺傳有極大的關係，因而索元的逆向全基因掃描平臺技術對這類疾病的優勢更為明顯。經過禮來多年的投入，已有大量關於Pomaglumetad的臨床數據，通過全基因掃描，索元會進一步産生上億的大數據， 從中挖掘出可預測Pomaglumetad藥效的基因生物標記物，並有望使 Pomaglumetad 成為新型治療精神類疾病的個性化創新藥。”

　　Pomaglumetad Methionil（DB103，原稱LY2140023）是禮來公司開發的針對谷氨酸受體的創新藥。目前用於臨床的抗精神病藥物主要作用於中樞多巴胺（DA）D2受體，但在最近的3期臨床試驗未達到預期效果。索元在調研中了解到有一部分病人有確實的療效，並希望通過找到針對此類病人的生物標記物，用於篩選受試者，使之重新獲得成功。由於該藥選擇性作用於谷氨酸mGlu2/3受體，而對中樞神經系統其他受體沒有作用，因此能避免目前一些抗精神病藥物常有的副作用，其獨特的機理還可能會使對其他藥物不敏感的病人收益。