本報記者 常麗君 綜合外電

　　在以往的研究中，科學家把動物連接在一起，證明了年輕的血液能讓衰老的組織恢復青春。現在，他們開始實驗這個方法在人類身上能否發揮作用。

　　去年5月，《科學》雜誌上刊登了兩篇由美國哈佛大學幹細胞研究所等單位科學家發表的論文，稱他們發現血液中的一種蛋白質GDF11，能讓老年小鼠表現得像健康的年輕鼠，顯著提高其心臟、骨骼肌和腦功能。

　　論文一經發表，立刻吸引了香港一家公司的關注，這家公司屬於一個有著老年癡呆病史的家族。在一名家庭成員接受了一次輸血，病情有了暫時性改善後，該公司為相關研究人員提供了初始資金，由美國斯坦福大學神經科學家托尼·魏斯-克雷成立了一家名為Alkahest的新創公司，以推動這一方法轉化為人類臨床實驗。公司位於加利福尼亞的門羅公園，去年9月開始在斯坦福大學進行隨機雙盲實驗，測試用年輕血漿治療老年癡呆症的安全性和有效性。在計劃的18個老年癡呆患者中，有6個年齡在50或50歲以上，已經開始接受血漿治療，這些血漿來自年齡在30或30歲以下的年輕人。除了監控疾病症狀以外，研究人員還在搜尋腦掃描和疾病血液標記的變化。

　　魏斯-克雷説：“我想這會讓人恢復青春，我們正在重啟衰老的時鐘。”對魏斯-克雷的這一豪言，他的同事們更加謹慎。哈佛大學幹細胞研究所的艾米·偉傑斯説：“我們不是在減少動物的年齡，而是在恢復組織的功能。”正是她在年輕鼠血液中發現了使肌肉恢復活力的因子，但她認為這類因子不能把老年組織變年輕，而是幫它們修復損傷。

　　偉傑斯強調，目前還有令人信服的證據，能證明年輕血液能延長生命，也不能指望它會延長生命。不過，年輕血液或從中提取的一些因子，有可能幫助老年人在手術後恢復，或治療一些與衰老相關的疾病。

　　 聯體共生

　　“聯體共生”（Parabiosis）手術技術已經有150年的歷史，就是把兩隻活物的血管系統連在一起。這一詞彙來自希臘語中的para，意為“並列的”，bios意為“生物”。它模擬了自然界中血液共用的例子，如聯體雙胞胎或聯體動物，它們在子宮時共用一個胎盤。

　　聯體共生為人們提供了難得的機會，可以測試一個動物血液中的各種迴圈要素在進入另一個動物體內後會出現什麼情況。通過對聯體嚙齒動物對的實驗，研究人員在內分泌學、腫瘤生物學和免疫學等方面取得了多項突破。不過，這些發現大部分是在35年前取得的，出於某些不明確的原因，這項技術研究在上世紀70年代後落入低谷。

　　在過去幾年中，有少數實驗室恢復了對聯體共生的研究，尤其是在老化研究領域。科學家們把老年鼠和年輕鼠的迴圈系統連在一起，産生了顯著的效果。老年鼠的心臟、腦、肌肉，幾乎每次檢查到每個組織，都在年輕鼠血液的滋養下煥發出新的生命活力，讓老年鼠變得更強壯、更聰明也更健康，甚至皮毛也更光亮。於是，這些實驗室開始尋找在年輕的血液中，是哪些成分起了作用，給老年鼠帶來了這些變化。

　　“這是非常有挑戰性的。”美國國家衰老研究院神經科學實驗室主管馬克·麥特森説。他並未參與聯體共生研究。“這可能會讓你聯想，或許我該存一些自己外孫的血液，這樣當我開始出現某些認知問題時，還能有一定的幫助。”麥特森半開玩笑地説。

　　追根溯源

　　最早有記錄的聯體共生實驗是在1864年，由生理學家保羅·波特進行。他去掉了兩隻白鼠側腹的一片皮膚，然後將它們縫合在一起，希望創造一個共用的迴圈系統，剩下的就交給生物學：隨著接觸部位重新長出了毛細血管，自然的傷口癒合過程把兩隻小鼠的迴圈系統連在了一起。波特發現，向一隻小鼠血管中注射的液體很容易流入另一隻小鼠體內。這一成果使他在1866年獲得了法國科學院的獎勵。

　　從波特最初的實驗開始，手術過程並沒有太大變化。人們用水螅、青蛙和昆蟲來做實驗，但實驗在嚙齒類動物中的效果最好，它們從手術中恢復得很好。直到20世紀中葉，科學家才用小鼠或大鼠聯體對研究了一系列現象。例如，有研究小組利用一對聯體大鼠，排除了齲齒是由體內血糖造成的這一觀點，聯體鼠中只有一隻每天被喂葡萄糖。但由於它們共用迴圈系統，它們的血糖濃度相同，但只有真的吃了糖的那只大鼠才患上了齲齒。

　　最早將聯體共生應用到衰老研究中的，是美國康奈爾大學生化學家和老年醫學專家克雷夫·麥克。1956年，他的小組將69對大鼠連在一起，基本上所有聯體對都有年齡差，其中包括一對1個半月和16個月的聯體對，這相當於5歲大的孩子和47歲的成人配對。但這並不是完美的實驗，研究人員在論文中描述：“如果兩隻大鼠不能彼此適應，其中一隻就會不斷地咬另一隻的頭，直到把它咬死。”在69對聯體鼠中，有11對死於一種不知名的聯體疾病，這發生在連接完成後的一到兩個星期，可能是一種組織排斥。

　　在麥克的首例聯體共生衰老實驗中，在老年鼠和年輕鼠連接在一起9到18個月以後，老年鼠的骨骼在重量和密度上變得和年輕鼠差不多。到了1972年，加利福尼亞大學的兩位科學家研究了年老和年輕聯體共生鼠的壽命。年老鼠比對照組多活了4到5個月，這首次表明年輕的血液迴圈可能影響壽命。

　　儘管這些發現引人注目，但聯體共生還是逐漸被拋棄。據研究該項技術歷史的專家推測，或是研究人員認為他們已從中學到了全部東西，或是取得相關機構批准聯體共生研究的門檻過高。然而不管是什麼原因，實驗中止了，直到一位名叫歐文·魏斯曼的幹細胞生物學家重新開始研究聯體共生。

　　共同合作

　　1955年，在蒙大拿州大瀑布城一個小鎮醫院的病理學家的指導下，16歲的魏斯曼學會了將小鼠接合在一起。他的導師正在研究移植抗原、移植細胞或組織表面蛋白，這些決定著移植會被接受還是排斥。魏斯曼記得，他在聯體對的一隻小鼠的血液中加了一些熒光示蹤劑，並觀察它在兩隻小鼠之間的來回流動。“這真是太神奇了。”魏斯曼説。在隨後的30年裏，他繼續利用自然的聯體共生動物史氏菊海鞘來研究幹細胞和再生。

　　1999年，偉傑斯還是魏斯曼在斯坦福大學實驗室新招的一名博士後研究員，她想研究造血幹細胞的運動和命運，於是魏斯曼建議她用聯體共生鼠，並用熒游標記她想跟蹤的一隻小鼠體內的細胞。偉傑斯的實驗立即帶來了關於造血幹細胞特性和遷移的兩項發現，還啟發了她斯坦福大學的鄰居。

　　2002年時，斯坦福大學神經病學家托馬斯·蘭道實驗室博士後研究員伊琳娜·康博伊在一次雜誌俱樂部會議上介紹了偉傑斯的一篇論文，同實驗室的另一位博士後、伊琳娜的丈夫邁克爾·康博伊在會議室後面昏昏欲睡。

　　當談到把小鼠縫合在一起時，他驚醒了。邁克爾説：“多年來我們一直在討論的是，衰老好像是體內所有的細胞、所有的組織在一條船上，一起走向滅亡。”然而他們也一直無法想出一個現實的實驗，去研究到底是什麼調節著整個身體的衰老。“我想，‘嘿，等等，它們在共用血液。’這可能回答我們多年來一直存疑的問題。”在回報結束時，他衝向伊琳娜和蘭道。甚至在他還未跑到他們面前時，蘭道説：“讓我們一起幹吧。”

　　他們開始和偉傑斯合作，偉傑斯負責製作實驗中的年老—年輕聯體對，並把這一技術教給了邁克爾。蘭道説他並不抱多大希望，然而實驗卻顯出了效果。經過5周後，年輕鼠的血液修復了年老鼠的肌肉和肝臟細胞，主要是通過引發衰老幹細胞重新開始分裂。研究小組還發現，年輕血液使老年鼠的腦細胞生長增加了，雖然他們在2005年的論文中並未提及這一效果。所有這一切，結果都表明血液中包含著難以捉摸的因素或因子，在調節著不同組織的衰老節奏。

　　他們公佈了這一結果後，蘭道的電話開始響個不停。一些電話是來自人類健康雜誌的，希望能得到鍛鍊肌肉的方法；還有一些來自對阻止死亡感興趣的人，他們想知道年輕血液能否延長壽命。雖然這些想法從上世紀70年代就有了，但還沒人能把這些想法恰當地付諸實驗。這需要大量的資金和實驗室勞動。

　　獨立研究

　　最初的研究小組成員分開了，開始獨立研究血液中有恢復組織活力功效的成分。2008年，伊琳娜和邁克爾·康博伊在加州大學伯克利分校工作，他們認為肌肉再生與促使細胞分裂的Notch信號路徑的激活作用或阻止細胞分裂的轉化生長因子（TGF-β）的滅活作用有關聯。在2014年，他們又識別出血液迴圈中一個抗衰老的因子：催産素。人們知道這是一種與分娩和黏合有關的激素，美國食品和藥物監督管理局（FDA）已批准把它作為一種藥物，用來幫助孕婦生産。隨著年齡增長，無論男人還是女人體內的催産素水準都會下降。給老年鼠有系統地注射這種激素後，在兩周內就通過激活肌肉乾細胞而再生出肌肉。

　　偉傑斯一直在哈佛大學開展抗衰老研究，並於2004年成立了自己的實驗室。她招募了研究不同器官系統的專家，幫助評估年輕血液對各個組織的抗衰老效果。在同事的幫助下，偉傑斯開始篩選年輕血液中富含而年邁血液中沒有的蛋白質。在英國康橋大學神經科學家羅賓·富蘭克林的幫助下，她的小組證明了年輕血液能促進老年鼠受損脊髓的修復；在哈佛大學神經科學家李·魯賓的幫助下，她發現了年輕血液能在腦和嗅球系統引發形成新的神經元；與馬薩諸塞州波士頓布裏格姆與女子醫院的心臟病專家理查德·李合作，她發現年輕血液能逆轉老化性心壁增厚。

　　在李的幫助下，偉傑斯開始篩查哪些蛋白質只在年輕血液中含量豐富，而老年血液中稀有。一種名為生長分化因子-11（GDF11）的蛋白進入了他們的視野。偉傑斯和李證明了，直接單獨輸入GDF11就足以在生理上增加肌肉的強度和耐力，還能逆轉肌肉乾細胞內的DNA損傷。除了偉傑斯實驗室以外，還沒有其他小鼠研究能重復這一發現，但在果蠅體內發現了一種類似的蛋白質，能延長壽命，防止肌肉老化。

　　各個實驗室之間有著密切關係，他們的研究讓聯體共生再次流行起來。目前，聯體手術是小心執行的，以減少動物的不適和死亡率。“我們長期地觀察小鼠並長時間地同動物保護委員會討論，我們認為這很不輕鬆。”蘭道説。性別相同、身體大小差不多的小鼠，在把它們連起來之前會讓它們互相交往兩個星期，手術本身是在無菌室進行，還配有麻醉、加熱墊和抗生素，以預防感染。使用近交係的實驗小鼠，可以使它們在基因上比較匹配，這樣或許能降低聯體共生病的風險。連接在一起的小鼠的飲食表現一切正常，而且它們還能成功地分開。

　　 輸血隱憂

　　魏斯-克雷的實驗室就挨著蘭道的實驗室，克雷在以往研究中發現，在老年人和老年癡呆患者血液中，蛋白質和生長因子水準有明顯改變。他繼續了蘭道未發表的腦研究實驗，用年老—年輕鼠對證明了輸入年輕血液的老年鼠的神經元生長確實增加了，而輸入老年血液的年輕鼠的生長減少了。

　　只是輸入血漿也有同樣效果。“我們不必交換全部的血液。”魏斯-克雷説，“它確實就像藥物一樣。”隨後，他們觀察了全部交換腦中血液的情況，發現年輕血漿激活了老年鼠大腦的可塑性和記憶形成，提高了它的學習和記憶能力。“我們幾乎不敢相信會有這種效果。”魏斯-克雷説。

　　這兩項實驗都未經過評審。魏斯-克雷第一次把這一發現寄給一份雜誌時被拒絕了，答覆是：這太好了，但不一定是真的。於是他的小組又在加利福尼亞大學舊金山分校花了一年時間來重復實驗——這裡有不同的設施、不同的人員、儀器和工具。研究人員得到了相同的結果。“在那之後，我真的放心了。”克雷説，“我確信它是管用的。”他的研究終於在去年5月份發表，在香港公司的資助下成立了Alkahest公司。

　　偉傑斯渴望能看到結果，但她也擔心會出現找不出原因的失敗，這可能會使整個領域倒退。比如，一個30歲的捐贈者的血漿裏可能不含有對老年癡呆病人有利的因子。她、蘭道和其他人寧願去測試一種特殊的血液因子或實驗室合成的因子組合，這樣能充分理解其作用機制。

　　還有，是否能激活幹細胞，也是揮之不去的擔憂，不過這好像是年輕血液最擅長的。在長時間內導致過多的細胞分裂。“我的懷疑是，用任何東西來恢復老年動物細胞活力的慢性療法，不論是血漿還是藥物，都可能導致癌症風險增加。”蘭道説，“即使我們知道了如何讓細胞變年輕，還是要謹慎行事。”

　　邁克爾·康博伊則擔心另一件事：他見過太多聯體小鼠死於共生疾病，因此在人體上實驗要更加小心。他説：“對任何定期給老年人輸入大量血液或血漿的實驗，我都會格外留神。”Alkahest首席執行官卡洛裏·尼古裏奇説，他很理解這種對安全性的擔心，但他也指出，每年有數百萬的人安全地輸了血。

　　Alkahest最初的研究預計在今年底完成，該公司計劃發起進一步的研究，測試用年輕血漿治療不同類型的癡呆和與衰老有關的症狀。

　　研究前景

　　鋻於在抗衰老領域裏希望曾不斷遭遇破滅，對年輕血液的所有謹慎都是有道理的。在過去20年裏，研究人員已經發現了大量具有抗衰老性質的方法，包括熱量限制飲食、白藜蘆醇（葡萄皮中發現的一種化學物質）、端粒酶（保護染色體完整性的一種酶）、雷帕黴素（一種免疫抑制藥物，可延長小鼠壽命）以及幹細胞（功能和數量都會隨著人類年齡增長而下降）。

　　然而在這些方法中，只有兩種——熱量限制和雷帕黴素——被證明確實能延緩或逆轉多種哺乳動物組織類型的衰老，但這兩種都還未轉化成一種抗衰老療法。前者在靈長類動物身上産生了相互矛盾的結果，而後者有毒副作用。

　　相比之下，年輕血液似乎能逆轉衰老的影響，而對人體産生的已知安全考量可能很少。而且，迄今為止在多個實驗室開展的聯體共生衰老研究中，取得了可以證實的結果。但科學家和倫理學家仍舊擔心，在安全性和有效性證據出現之前，該療法可能在尚未獲批臨床試驗的情況下，開展人體試驗。馬特森警告説，未經許可的幹細胞移植已成為一個迅速發展的産業，而未經許可地輸年輕血液會更加容易。

　　“在少量的可靠研究的基礎上，經常會出現利潤豐厚的市場。”明尼蘇達大學生物倫理學家利·特納説。他也在研究抗衰老領域。

　　就目前來説，任何宣傳年輕血液或血漿能延長壽命的都是假的：沒有數據支援。檢驗這種宣傳的實驗要花6年以上的時間——首先等待小鼠變老，然後等它們自然死亡，然後分析數據。邁克爾·康博伊説：“如果我們有資金來做這種實驗，我會去做。但我們不會。”然而，他又補充説，“我希望在某個地方，有人來做。”