抗體界新貴迎黃金期：國外巨頭廣泛佈局 國內市場大

　　隨著人口老齡化、環境惡化和生活習慣的改變，腫瘤已經成為一種發病率越來越高的惡性疾病，腫瘤患病率和死亡率的不斷上升也促使腫瘤用藥市場的不斷增長。

2012年中國市場規模對應數據（由於來源不同可能存在誤差 來源：Wind、産業資訊網、中泰證券研究所）

　　雙特異性抗體(bispecific antibody, BsAb)是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞進行相互作用，介導一系列免疫反應。根據雙特異性抗體的結構可以將其分為IgG類亞型和非IgG類亞型兩種，各類別下都具有多種不同的形式。其中又以IgG類亞型的三功能抗體(Triomab)和非IgG類亞型的雙特異性T細胞銜接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技術最為成熟，在治療效果、成藥穩定性等方面表現優異，目前在臨床進展中最為靠前，兩者分別已有對應産品上市：Trion Pharma公司的卡妥索單抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab(商品名Blincyto)。

　　有望成為抗腫瘤新優勢方案

　　與普通抗體相比，雙特異性抗體增加了一個特異性抗原結合位點，在治療方面有以下優勢：(1)通常兩個抗原結合位點分別可以結合腫瘤細胞和免疫細胞，將特定的免疫細胞通過重定向募集至腫瘤細胞周圍以增強對腫瘤的殺傷力;(2)可以同時阻斷兩種不同介質通路而發揮獨特或重疊的功能，介導多種免疫信號通路從而增強細胞殺傷毒性;(3)兩種不同的細胞表面抗原結合後，相對而言可能潛在地增加結合特異性，降低脫靶等副作用。因此，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療和炎症治療中展現了廣闊的應用前景。

　　在臨床應用上，雙特異性抗體展現了成本低、治療效果好等顯著優勢。以代表雙特異性抗體最先進技術的BiTE為例，與傳統抗體相比在組織滲透率、殺傷腫瘤細胞效率、脫靶率和臨床適應症等指標方面具有較強的競爭力，臨床應用優勢顯著。特別在使用劑量方面，由於其治療效果可以達到普通抗體的100～1000倍，使用劑量可以降低為原來的1/100，顯著降低藥物治療成本，拓展了市場空間。

　　技術改進推進上市零突破，未來臨床應用具備無限可能。雙特異性抗體是一種新型的抗體製備技術，製備方法大致經歷了以下三個階段：化學偶聯法、雜交瘤法和基因工程法。以雙特異性T細胞銜接器(Bispeific T cell Engager，BiTE)技術為代表的新一代雙特異性抗體在治療效果、成藥穩定性、製備工藝等方面表現極為優異，實現了雙特異性抗體在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab在2014年年底已經正式上市，針對費城染色體陰性的前B細胞急性淋巴細胞白血病的治療，並且正在擴展適應症範圍，目前針對卵巢癌、胃癌和上皮組織癌的臨床試驗已經進展到臨床Ⅱ期。此外，仍有10余個雙特異性抗體産品正在開展臨床試驗。

　　可以預見，未來10年將是雙特異性抗體發展的黃金時期，不斷上市的産品和持續證實的臨床效果將不斷吸引産業界和投資界的關注。

　　Blinatumomab的快速審批

　　Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠超FDA藥物平均審批週期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月從Micromet公司獲得的一個BiTE技術的雙特異性抗體，當時已進入臨床Ⅲ期階段。2012年Amgen公佈了其大規模Ⅱ期臨床試驗的結果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗體生物製品許可申請(Biologics license Application, BLA)並授予2015年5月19日前的優先審查資格，並且在2個月不到的2014年12月3日就批准Blinatumomab上市，標準的兩個治療週期的定價達到17.8萬美元。Blinatumomab的臨床試驗過程和僅2個月的快速審批相當於延長了該生物藥的專利保護時間，預計5億美元的銷售峰值和顯著提高的盈利週期對於生物藥企來説都是難以抗拒的誘惑，這將大大刺激雙特異性藥物領域研發熱情，加速行業發展。自2013年起雙特異性抗體臨床試驗出現了明顯增長，每年均保持在10個左右的新增數目，推動雙特異性抗體行業走入快通道。

　　2015年，FDA和EMA均已授予blinatumomab治療多種類型血液癌症的孤兒藥地位及突破性療法認定，包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、毛細胞白血病(HCL)、幼淋巴細胞白血病(PLL)和惰性B細胞淋巴瘤、套細胞白血病(MCL)。成熟的BiTE技術和有效的靶點選擇(CD19和CD3)使得Blinatumomab的適應症仍在不斷拓展。

　　多家公司投資佈局

　　在新型抗體藥物研發中，雙特異性抗體是目前最為令人矚目的方向，多個制藥公司投資研發雙特異性抗體藥物，臨床試驗不斷增加。筆者統計了截止2015年雙特異性抗體藥物的臨床項目發現，目前有25個在臨床試驗階段的雙特異性抗體，其中Catumaxomab和Blinatumomab已經上市，另外包括已上市産品在內的9個産品的12個適應症處於臨床Ⅱ期試驗狀態。

　　雙特異性抗體領域參與公司名單赫然包括安進(Amgen)、羅氏(Roche)、阿斯利康、賽諾菲、強生和禮來(Eli Lilly)等制藥巨頭。2014年起，強生、羅氏、賽諾菲等公司通過收購創新型生物公司及産品管線和創新型公司合作不斷加碼雙特異性抗體領域，目前總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好雙特異性抗體領域的發展前景和潛在價值。

　　國內：玩家少，市場大，未來廣

　　目前國內雙特異性抗體領域仍處於萌發期，産品大多處於臨床前狀態。

　　雙特異性抗體是抗體藥物領域最新的一個概念，被視為治療腫瘤和癌症的第二代抗體療法。最早大概出現在20世紀90年代，當時國外已經有學者開始研究具備兩個抗原結合位點的抗體，到2009年第一個雙特異性抗體Catumaxomab上市，中間經歷了20年的發展歷程。而國內的雙特異性抗體研發處於起步狀態，目前中國地區沒有查到登記的臨床試驗項目，只有少數産品處於臨床前研發狀態，雙特異性抗體在國內仍屬於研發稀缺的品種。

　　目前進行雙特異性抗體研發的國內企業主要包括信達生物制藥有限公司、武漢友芝友生物制藥有限公司和博生吉醫藥科技有限公司以及麗珠集團，它們的雙特異性抗體都處於臨床前研究狀態，上市公司參與極少。雙特異性抗體作為一種前瞻性的備選藥物，在技術上存在較大難點，研發投入週期長，大多都是創新型生物技術公司參與研發。而隨著技術的成熟和産品的上市，大型藥企參與競爭是必然的行業趨勢。從國外2014年起強生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領域可以看到，國內A股大型醫藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發將成為必然，未來3～5年內國內雙特異性抗體領域逐步開始發展是大概率事件。

　　CAR-T療法興起的今天就是BsAb的明天

　　CAR-T療法和雙特異性抗體都是腫瘤治療領域的新興方案，與傳統的化療和放療相比具備療效好、副作用低的顯著優勢。而CAR-T療法在CRISPR的技術變革下迎來了行業發展的黃金時期，納斯達克上市公司不斷上漲的估值和不斷上升的投資額都向市場證明了其領域的前景。

　　筆者認為，雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風口之一，巨頭高投入和産品技術的成熟也將推動行業進入黃金時期。而在這樣的大背景下，國內的雙特異性抗體領域存在巨大機會。