中山大學腫瘤防治中心教授陳帥團隊通過shRNA文庫聯合二代測序技術篩選發現結直腸癌候選治療靶標。相關研究近日發表于《尖端科學》。

結直腸癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一。近年來，隨著我國人民生活水準提高、膳食結構改變，結直腸癌發病率呈上升趨勢，嚴重危害人民健康。發現新的治療靶標將為抗腫瘤新藥開發提供重要的理論依據。

DKC1屬於假尿嘧啶合成酶家族，催化RNA發生假尿嘧啶（ψ）修飾。DKC1同時也是端粒酶複合物的亞基，其基因突變會導致先天性角化不良，但其在腫瘤治療中的潛在價值目前尚未知曉。

研究人員發現DKC1的表達水準在結直腸癌組織中異常升高，且其高表達與患者的不良預後顯著相關。功能研究表明，DKC1能夠結合包括RPS3在內的多個核糖體蛋白的mRNA，延長這些mRNA的半衰期，從而升高RPS3等蛋白在細胞內的表達量，促進腫瘤細胞的惡性增殖。相反，DKC1的抑製劑pyrazofurin則顯著抑制RPS3等核糖體蛋白的表達，具有抗腫瘤活性。

陳帥指出，上述研究表明，DKC1是一個結直腸癌治療的候選新靶標。

在上個世紀尋找腫瘤化療藥物的浪潮中，pyrazofurin作為核苷合成抑製劑已經在包括結直腸癌在內的多種腫瘤中展開了臨床試驗，但是療效卻差強人意。針對這一臨床現象，並結合已有的報道pyrazofurin是DKC1抑製劑、以及RPS3能夠抑制ERK信號通路，陳帥團隊提出猜想：是否DKC1-RPS3信號軸能夠抑制ERK信號通路？Pyrazofurin是否意外活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果？接下來的研究證實DKC1導致的RPS3表達能夠結合併抑制H-RAS，從而抑制MEK-ERK信號通路。Pyrazofurin治療的同時聯合使用trametinib（MEK抑製劑），則具有顯著的協同抗癌效果。

該研究揭示了一個結直腸癌治療新靶標DKC1，並通過藥物機理和動物實驗研究闡釋了聯合使用DKC1抑製劑和RAF/MEK/ERK信號通路抑製劑的合理性，有望為結直腸癌新藥研發提供新的選擇。