12月23日晚間，麗珠集團發佈公告稱，公司自主研發的1.1類消化道領域專利新藥“原創新藥艾普拉唑的研發與産業化”項目獲得2015年度國家科學技術進步二等獎。近日，筆者與麗珠集團首席科學家侯雪梅女士及艾普拉唑研發團隊骨幹深入交流，分享這一重磅新藥從研發到上市這十余載所經歷的點滴。

　　消化道領域的“重磅”産品

　　艾普拉唑研發負責人侯雪梅介紹，在艾普拉唑上市以前，市面上五個拉唑類産品都是國外高端原研、國內低端仿製，作為第一款由我國藥企自主研發並在國內率先完成臨床試驗而上市的重磅産品，艾普拉唑從上市起便撬動消化道領域的蛋糕。

　　“市面上同類藥物非常多，價格差別很大。以仿製數量最多的奧美拉唑為例，便宜的5、6塊一盒，好一點進口的要上百元。”負責艾普拉唑市場推廣的高級産品經理劉珍説，臨床研究數據證明，艾普拉唑在所有同類藥物中抑酸活性最強、藥性作用時間長、不良反應少。根據IMS醫院用藥數據顯示，自上市以後，艾普拉唑産品每年銷售收入複合增長率在65%以上，今年預計銷售額約2.0億元，在所有口服抑制胃酸分泌藥物中從去年排名十三升至第八，甚至超過已上市二十多年的進口金牌産品洛賽克。

　　據了解，艾普拉唑顯著改善了同類藥物抑酸時間短、個體差異大、藥物相互作用多的缺陷，通過創造性地整合構效設計、胃酸pH監測和基因分型技術，運用原料藥氧化和結晶關鍵技術等，攻克了研發與産業化過程中的難題，共申請發明專利37項，獲美國、歐洲等23項專利授權。

　　但是，作為制藥企業，科研的核心就是要把研究成果轉化為生産力，藥品研發生産就是要給患者帶來福音，造福人類健康。完成了臨床，拿到了生産批文，就要看市場表現了。據了解，上市五年的艾普拉唑取得今天的銷售成績實屬不易。劉珍説，由於艾普拉唑未進入國家醫保藥品目錄，目前銷售渠道相對較窄，暫時只進入了13個省份的增補目錄。“現在的銷量主要靠醫生推薦和患者之間的口碑傳播，我們的銷售人員必須與一個個省、一間間醫院談。剩下的就是一些病人在醫院附近的藥店自行購買，全是自費。”

　　按照醫藥界慣例，國際主流市場具備10億美元銷量潛力的新藥被稱為“重磅炸彈”，艾普拉唑被公認為當之無愧的“重磅炸彈”。儘管現階段遭遇坎坷，但侯雪梅和她的團隊仍堅信，五年內艾普拉唑系列産品將有望實現年銷售規模過人民幣20億元。她告訴筆者，行業數據顯示，去年口服和製劑兩種劑型抑制胃酸分泌藥物市場規模為215億元，艾普拉唑佔比約1%，市場份額最高者也只有3%，給優質産品的想像空間很大。

　　作為一名堅持在一線的科研人員，侯雪梅也盼望，國家在鼓勵政府進行自主創新、加大研發投入的同時，能夠給予相關的政策配套鼓勵。她也希望，全國醫保藥物目錄有朝一日能向艾普拉唑這樣的1.1類新藥放開，早日為更多患者創造福利。

　　八年研發飽受質疑

　　如今，艾普拉唑作為廣東省醫藥領域首個獲得國家科技進步二等獎的藥物，已經登上國內甚至世界藥品研發的巔峰。回首十四年來的坎坷歷程，侯雪梅和她的團隊百感交集。

　　1987年，年僅19歲的侯雪梅從瀋陽藥科大學畢業後加入麗珠集團。那時候，成立不足兩年的麗珠集團正著力研發麗珠得樂，包括侯雪梅在內的研發室成員都跑去醫院做推廣。伴隨著麗珠得樂走進千家萬戶，麗珠集團在全國範圍內名聲鵲起，侯雪梅也逐漸成為公司的研發骨幹。2001年，艾普拉唑啟動項目研發，侯雪梅成為負責人之一。

　　在項目最初的幾年裏，侯雪梅和她的項目組夜以繼日，每一位成員都十分珍視這個考驗研發智慧和能力的千載難逢的大好良機。但在集團其他人眼裏，在進入臨床試驗之前，真正看好這個品種的人並不多，不少人質疑，集團投幾千萬到底有沒有效果。

　　“那時候壓力非常大，因為我們的目標是1.1類新藥，不是以往那種簡單的低水準仿製，什麼都要自己摸索、一個個試，中間遇到了各種各樣的難題。”侯雪梅説，為了能從政府部門獲得幾十萬甚至上百萬的經費支援，項目組所有成員20多人持續奮戰，每天工作十多個小時，胃痛時就衝一包麗珠得樂再埋頭寫材料。在大家的努力拼搏下，他們獲得了500萬的政府無償資助。

　　但是，1.1類新藥的研發對侯雪梅和她的團隊提出了嚴峻考驗。大到原料工藝、製劑工藝、品質研究、穩定性等藥學方面、動物安全性方面及臨床試驗的有效性方面的各個環節，小到具體的每一個操作參數，都要嚴格地控制，否則前功盡棄。

　　回憶起艾普拉唑研發的漫長歷程，侯雪梅百感交集地説，艾普拉唑在研發過程中遇到了所有創新藥研發都會經歷的坎。最令她印象深刻的是，團隊在臨床過程中發現藥效不穩定，尤其對熱、光和酸等外在元素相當敏感，稍不準確就會被很快降解，繼而産生雜質、變色，研發人員只能一點一點地進行微量測試，直到合適為止。“什麼都得試，中途很多次都想放棄，裏面的故事能講上三天三夜。”

　　正是憑藉這樣百折不撓的精神和堅定信念，艾普拉唑歷經八年研發完成三期臨床，終於在2008年拿到生産批文。侯雪梅説，這都是團隊所有成員的不懈努力。她還記得，為了拿到江西一家參與臨床試驗的醫院蓋章證明，一位市場部人員在寒風中苦等副院長六個小時；為了爭取最短時間獲得生産批文，有團隊成員在短短兩天內橫跨全國大江南北，穿梭在北京、昆明、太原、西寧四個城市；在申報生産批文前期，又遭遇全國最大的核查風暴和藥監系統變局，最終艾普拉唑靠完善的工藝製作以零缺陷過關。

　　“剛加入艾普拉唑團隊的時候，我女兒剛上小學，如今她已經大學畢業。我很感謝團隊成員不放棄、不蠻幹，並對困難誓不低頭。”侯雪梅説，人就是在目標沒實現的時候感到痛苦，目標實現的時候平靜。當她接到艾普拉唑拿到生産批文的消息時，唯一的感覺就是新一輪的研發即將開始。

　　如今，艾普拉唑已進行更多適應症的四期研發，侯雪梅和她的團隊在得到國家最高科技獎項認可的同時，仍在艱辛的科研道路上繼續奮戰。

　　持續為重磅科研發力

　　據了解，消化治療領域有三駕馬車，分別是阿斯利康、西安楊森和麗珠集團，而麗珠是唯一的民族制藥企業。根據醫藥界一家專業雜誌的數據排名，從1985年至今前十大重磅1.1類新藥從申請臨床到獲准生産的平均研發時間為7.5年，艾普拉唑創下了4年的最短臨床紀錄。

　　實際上，中國制藥市場群雄並起，大大小小的企業近6000家，95%以上藥企都在做仿製藥。麗珠則致力於技術和品種創新，力圖走一條不一樣的道路，以擺脫仿製藥漩渦。本次艾普拉唑獲得國家科學進步二等獎，只是麗珠集團近年來大力推進自主創新研發的縮影。

　　據了解，麗珠集團每年以銷售收入的5%以上投入研發，平均每年研發費用支出超過2億元，居行業領先地位。特別是近幾年，麗珠組建創新團隊，引進了一大批國外頂尖技術人才，並圍繞其搭建創新平臺，在國際醫藥尖端領域擁有了一席之地。

　　此外，麗珠還成立了博士後科研工作站，打造高層次人才聚集地；設立內部風險基金，每年支出1000萬元，鼓勵立項前景不大明確的項目，以激活源頭創新。目前，麗珠集團已經對仿製藥和創新藥形成了清晰的佈局，研發線上1/3是仿製藥，2/3為創新藥。

　　除了專注消化治療領域，麗珠集團在生物制藥領域同樣敢為人先，旗下子公司麗珠單抗已成為投資機構眼中的香餑餑。自2010年成立以來，5年間研發投入近3億元，麗珠單抗以驚人的發展速度迅速在國內抗體行業崛起，建立了良好的行業口碑。

　　在仿製藥方面，麗珠單抗與美國Epirus公司合作，在全球同步進行臨床試驗，實現全球統一佈局。這是考慮到未來幾年中國的仿製藥市場可能會比較擁擠，但是國外的市場相對規範。公司希望借助合作方的優勢和平臺將公司研發和生産的産品推向國際市場。

　　在創新藥方面，公司強調國內外雙報，以在中國開發為主，同時希望在未來能夠進入全球市場。麗珠單抗總經理傅道田博士表示，儘管新項目主要是針對創新藥進行的融資，但是仿製藥和創新藥之間的比例不會有很大的變動。

　　如今，國內的抗體市場可謂是百家爭鳴，然而，傅道田博士對麗珠單抗在整個行業中的角色有非常清晰的地位，他希望經過未來幾年的發展，麗珠單抗可以在國內抗體領域的實體企業中達到領先的地位；在國外，實現生産管理和技術平臺上達到國際標準，與國際接軌，將保質保量的仿製藥銷售到發達國家，並且在創新藥上能夠進行聯合開發。最終的目標是讓公司可以獲得穩步持久的發展。 文/楊琛

　　集團2013至2015年科技創新方面的獲獎情況如下

　　廣東省醫藥行業科技創新先進企業（2013年）

　　廣東省醫藥行業協會

　　原創新藥艾普拉唑的研發及産業化廣東省科技進步一等獎（2014年）

　　廣東省政府

　　麗珠集團抗病毒顆粒抗新發傳染性疾病的技術發明及其應用三等獎（2014年）

　　廣東省政府

　　助生殖新藥尿促卵泡素的研發及産業化二等獎（2015年）

　　廣東省政府

　　中藥注射劑産品升級中的重大共性、關鍵技術研究與産業化一等獎（2015年）

　　珠海市政府