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那些讓我們自豪的創新

  • 發佈時間:2014-12-07 01:30:51  來源:科技日報  作者:佚名  責任編輯:羅伯特

  本報記者 房琳琳 綜合外電

  預測哪個科學發現能改變未來世界,説實話,是個愚蠢的遊戲。誰知道未來會怎樣?然而,每年都有那麼一大串新發現,比如最快最便宜的基因組編輯工具的到來,讓我們激動得不能自持。

  跟以往一樣,今年的《科學美國人》評選出最震撼的十大成就,包含了對活細胞重新編程和渲染實驗室動物讓其透明的工具;用聲波和唾液賦予電子能量的方法;能糾正視覺缺陷的手機螢幕;在超導體研究領域産生重要影響的樂高玩具那樣的原子結構,等等。

   一、基因精靈

  ——基於細菌“記憶”的DNA編輯技術可能顛覆醫學界,但也有“失控”隱憂

  上世紀70年代,基因工程勃興。生産胰島素的博野基因技術公司,對大腸桿菌基因進行修改,使之變成了一個人工合成基因。在實驗室,研究人員使用轉基因老鼠來研究疾病。但早期的方法有兩大局限——不精確和難以規模化。

  到了上世紀90年代,研究人員克服了第一個局限,他們可以剪切DNA特殊位置的蛋白質,這對隨機在細胞中插入DNA並希望産生有用的突變來説,是個巨大的進步。然而,他們還得為每個目標DNA序列設計並定制一個全新的蛋白質,這個工作是個消耗時間且十分艱巨的工作。

  此後兩年,一群來自瑞典和加州的大學研究人員在細胞的遺傳機制中發現,科學家可以用前所未有的速度編輯基因組。不久,哈佛大學和麻省理工學院的科學家團隊證明,該技術可以用於進行多個細胞基因修改。

  已經加速了的基因修改技術,對遺傳學和醫學領域産生了深刻和有益的影響。科學家可以在幾個星期內改實驗室動物基因,此前這工作需要一年完成。其他研究人員用該技術探討治療艾滋病、老年癡呆症和精神分裂症等疾病。然而,該技術使基因改造如此容易和便宜,一些倫理學家預計可能會産生很多負面影響。

  這個技術叫做CRISPR,日本研究人員在上世紀80年代後期研究這個技術。該技術作為基因編輯工具獲得成功的跡象並沒有顯現,直到竇德娜和夏邦吉埃的團隊找到解決方案——利用一個叫做Cas9的蛋白質。

  兩位科學家2011年在波多黎各的一次科學會議上碰面。他們有很多相似之處,他們的團隊都在研究細菌如何防禦病毒,所做工作都確認了細菌能夠用對過去侵入者的DNA産生的“記憶”來防止再次被病毒攻擊的機制。

  會後不久,兩位科學家決定“會師”,夏邦吉埃實驗室尋找鏈球菌屬細菌所使用單個蛋白質Cas9來切碎穿透細胞壁的病毒的證據,而竇德娜則讓伯克利實驗室投入尋找Cas9工作的機制。兩個實驗室都意識到Cas9可能對基因編輯有幫助,基因編輯是用酶作為分子剪刀的基因工程,能夠在DNA雙螺旋的特殊位置找到突破口,之後細胞可以修復這個突破口,有時合併科學家放置在細胞核中的新的基因材料。

  當兩位科學家開始合作,最先進改變基因的技術是自定義一種可以找到并剪切所需DNA目標的酶。換句話説,每一個基因修改,科學家必須專門製作一個新的蛋白質。

  但他們倆意識到,Cas9作為用在免疫系統中的鏈球菌屬酶,能雇傭RNA來將之導向到目標DNA。Cas9-RNA結合體可以用彈開DNA的方法探測目的地,看起來很隨機,直到找到最有希望的位置為止。

  這種彈跳是Cas9酶每次在搜索同樣的DNA序列的“信號”,Cas9會在RNA和DNA分子相匹配的時候實施“剪裁”,基因編輯有可能由此變得更簡單、更便宜、更高效。

  經過幾個月的合作之後,這個團隊取得重大突破。有一天兩人會面討論一個想法,他們認為在鏈球菌屬細菌中,Cas9使用了兩個RNA引導其到侵略者DNA的正確位置。但如何能簡化這兩個使者,而不損害其作為單獨使者時具有的有效性?

  他們最終實現了預期目標,當2012年8月17日該成果發表出來的時候,全世界該領域的科學家立刻意識到其巨大的革命性潛力。

  去年,研究人員將CRISPR·Cas9用在比細菌更複雜的植物和動物細胞上,在哈佛大學,遺傳學家喬治·丘奇用CRISPR技術改變了人類細胞的基因,為治療疾病帶來全新的可能性。

  不足為奇的是,大量資金涌入這項工作。艾迪塔維爾醫藥公司以4300萬美元的風險投資來發展一個基於CRISPR的新藥。今年4月,在巴塞爾和倫敦投資2500萬美元的CRISPR治療公司也在瞄準類似目標。為實驗室提供實驗用品的公司則已經轉型成為為全球用途提供用CRISPR技術改造或定制的小鼠、大鼠和兔子了。

  如果客戶需要一個實驗用小鼠來研究帕金森疾病與新的可疑基因或特殊突變之間的關係,他會有好幾種選擇。從事CRISPR技術的科學家可以將目標基因關閉來採用一個突變,或者關閉這個基因然後在這個位置插入人類基因。與此前的基因編輯技術不同,CRISPR技術使得研究人員能快速地對細胞同時進行多個基因修改。

  在投入商用之前,研究人員和企業家對新技術的應用抱有很多美好的期待。比如,可以在懷孕早期調整可能出現的唐氏綜合症異常染色體,或者把滅絕了的生物重新“喚醒”。

  有人覺得這很可怕,這一點也不奇怪。7月份,哈佛團隊發表的用CRISPR技術消除蚊子的論文引發了強烈討論。伯克利創新基因計劃組裏,竇德娜專門召集了一個小組,研究CRISPR技術應用的倫理問題。

  6月份,麻省理工學院的研究人員報告説,用CRISPR技術治愈了成年小鼠的酪蛋白血症,這是一種罕見肝臟疾病。

  8月份,斯坦普大學的病毒學家卡邁勒·哈利利和他的同事使用CRISPR技術,從幾個人類細胞中切除了導致艾滋病的HIV病毒,被感染的細胞轉換成了未感染的細胞,且未受感染的細胞液受到了CRISPR的保護,“你可以稱它為基因疫苗。”哈利利説,“如果兩年前你問我,能否精確地從人類細胞中切除HIV病毒?我會説這是一個艱巨的任務,但是現在,我們做到了。”

  二、可重新編輯的細胞

  ——通過擠壓來控制它們

  如果能按照我們的“命令”來製造細胞,它們可能製造胰島素、攻克腫瘤或者做其他有助於人類的事情。但是“劫持”一個細胞並不那麼容易。目前的方法是用病毒穿透細胞壁,但同時帶來永久性的傷害。

  2009年,來自美國麻省理工大學的研究人員“偶然”解決了這個難題。研究人員本來正在研究用微型腹腔鏡水槍將大分子和奈米材料注入分子的方法。簡單來説,他們正在嘗試將一種可能在保持細胞生命的同時改變細胞行為的東西放置到細胞內部。

  化學工程師阿爾曼·沙瑞注意到,一些被上述方法操作過的細胞,在變形的瞬間,外部材料得以進到細胞內部。“如果讓細胞足夠快地變形,就可以打破細胞膜的屏障。”沙瑞説,水槍就顯得太粗暴了,他們需要一種更“溫柔”的細胞擠壓方法。

  沙瑞在兩個人領導下工作,一個是微注射領域開創者克萊維斯F.詹森,另一個是生物技術先驅、發明能讓細胞流過在硅玻璃晶片腐蝕的通道的羅伯特S.朗格。通道逐漸變得狹窄,越來越小,直到比細胞間距離還要狹窄。這樣就能獲得“擠壓”了的細胞,從而迫使它們通過通道。

  在這個過程中,臨時的“孔洞”在細胞膜上生成了。“孔洞”雖然非常微小,但對於能改變細胞行為的蛋白質、核酸和碳奈米管來説,已經足夠大了。這個技術甚至能用在幹細胞和免疫細胞上,這兩種細胞對此前的方法非常敏感。

  “這種方法可以應用到很多種細胞上,這簡直讓我們大吃一驚。”沙瑞説。自從第一次發現以來,小組已經開發出16種針對不同細胞設計的通道陣列晶片。更多的晶片還會源源不斷地被設計出來,而且這種設備可以在同一秒內處理50萬個細胞,越來越快、越來越高效。

  課題組還成立了一個商業化此項技術的公司——SQZ生物技術,法國、德國、荷蘭和英國的科學家將會很快使用到他們的産品。

   三、透明的生物

  ——一項對身體世界頗有啟發的方法能加速生物醫藥研究

  五年前,薇薇安納·格雷丁納魯正在一個神經生物學實驗室將老鼠大腦切成薄片,併為了用電腦渲染成3D效果圖慢慢將這些二維碎片的圖像拼接起來。業餘時間,她會去看看身體世界的展覽。她對展覽上“塑化”的人類迴圈系統特別著迷。她突然想到,她在實驗室裏做的大部分事情都可以用同樣的方法更有效地完成。

  “組織清除”已經開展了一個多世紀,但是現有的方法包括將組織樣本浸泡在溶液中的做法,不僅效果很緩慢,還通常會對標記細胞的熒光蛋白造成破壞。

  為了創造一個更好的方法,當時還是學生的格雷丁納魯和同事專注于替換那些讓組織看起來不透明的脂肪分子。為了保持這些組織被破壞,替換的材料必須與脂肪分子的結構很相近。

  第一步是讓老鼠安樂死後,通過心臟將甲醛泵到其體內;接下來去除皮膚層並在老鼠血管中注入丙烯酰胺單體、白色、無味結晶化合物單體創建一個支援性水凝膠網格,取代了脂質,清理了組織。不久,他們就能在兩周之內獲得一個通體透明的老鼠身體標本。

  此後,他們用透明老鼠繪製了完整的神經系統圖。透明體讓識別周邊神經尤其是極其微小的神經束成為可能,他們還對注入老鼠尾巴的病毒進行熒游標記,進而繪製出了到達老鼠大腦跨越血腦屏障的病毒擴散圖。“相對於一片一片標本地尋找,這簡直就是看見了全部。”格雷丁納魯説。

  這個過程減少了人類犯錯的機會,讓實驗室工作進展迅速,産生更豐富的數據,還能減少對實驗室動物的需求量。格雷丁納魯將這種凝膠解決方案提供給了需要它的每個實驗室。她的下一步是用這個技術尋找、繪製並深入了解癌細胞和幹細胞。

  四、唾液燃料電池

  ——唾液可能成為醫療設備的可再生能源來源

  阿拉伯國王科技大學電子工程學教授穆罕默德·穆塔法·侯賽因,為製造超微裝置貢獻了幾乎他所有的時間。2010年,他著手開發一個豐富的可再生能源電源,可用於從極遠的地方凈化水或診斷疾病的機器,他不可避免地從“小”入手。比如説,微小的微生物燃料電池可能是個自然的起點。但用唾液為燃料電池供能卻並非自然而然的選擇。

  這個利用唾液的點子來自侯賽因的同事賈斯汀E·閔科,當時是他辦公室的博士候選人。那時候,閔科正在嘗試製造一種血糖監測設備,它需要電源足夠小,能到達糖尿病患者體內胰腺附近。微生物燃料電池通過給細菌喂食有機物(唾液中含有很多)來産生電荷進而變成電能的,這個方案自然成為閔科研究項目的備選。

  他們兩個人用了一種高超導電極,裝滿了吃唾液的細菌,在幾個星期之內他們就産生了近一個微瓦特(百萬分之一瓦特)的電。

  1微瓦是非常非常小的電量,但是足夠為實驗室晶片、糖尿病工具和血糖監測工具供電了。侯賽因正在與能3D列印人造器官的公司合作,將他的燃料電池植入到人造肝臟中去,那裏也有大量的體液可提供燃料。他説,這只是長期規劃的簡單起步,他的目標是在貧窮國家用發電廠有機廢物生産供海水淡化裝置使用的電能。

  五、 視覺矯正螢幕

  ——自動適應使用者視力的智慧手機和iPads螢幕

  在美國,40%四十歲以上的人需要在閱讀時帶上眼鏡,而在80歲以上的人群中的比例更是高達70%。“當我們越來越老,屈光錯誤會在我們的生命中扮演越來越重要的作用。”斯坦福大學電子工程系助理教授高登·維茨斯坦説。

  但是眼鏡和隱形眼鏡並不總是很理想。比如説,如果你是遠視眼,你不需要在開車的時候戴眼鏡也能看清楚交通狀況,但是你確實在讀取轉速表或者GPS導航的時候需要戴眼鏡。維茨斯坦説,在這種狀況下的最佳解決方案,莫過於有一個專門為你“戴”上眼鏡的視覺調節螢幕。

  維茨斯坦和他在麻省理工大學和加利福尼亞伯克利大學的同事發明瞭這樣一種螢幕。視覺調節演示屏對標準高解析度智慧手機或平板電腦有兩個調整方案。第一個是將低成本的、佈滿針孔的透明膠片覆蓋在螢幕上,另一個是將演算法編進智慧手機或平板電腦中,它能測定使用者與螢幕的相對位置,根據使用者的指示,扭曲被投影的圖像。

  隨著畸變圖像在透明的螢幕膠片穿過針孔矩陣,硬體和軟體同時作用在螢幕上産生能夠針對眼睛誤差作出的調整,輸出一種看起來易碎的圖片。這種螢幕能矯正近視、遠視、散光和更複雜的視力問題。研發團隊在八月份溫哥華舉辦的國際圖形圖像學術大會上提前發佈了他們的工作成果。

  對少數用戶的非正式測試表明該技術很成功,維茨斯坦説,但是未來還需要大範圍的研究來進一步改進它。在這個過程中,研究人員還計劃開發一種切片,能用於手動調整螢幕的焦距。維茨斯坦説,這個技術可能對發展中國家的人們是個福利,相較于處方眼鏡,他們對手機設備的獲得更容易。

  (未完待續)

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