現場採集標本。北京兒童醫院供圖

“長久以來，我國兒童的臨床常規檢驗指標參考區間都是參考成人標準。但兒童並不是成人的‘縮小版’，他們有自身的生長規律，理應建立他們的專屬參考區間。”近日，國家兒童醫學中心主任、北京兒童醫院院長倪鑫在接受《中國科學報》採訪時表示，兒童檢驗指標參考區間的制定對兒科的疾病診斷、療效觀察、預後判斷及健康評估都起著至關重要的作用。

但因兒童的自身特點，如生長髮育快、不同發育階段檢驗指標的參考區間存在明顯差異等，使兒童檢驗指標參考區間的制定非常困難。

為解決這一難題，2016年，受國家衛生健康委醫政醫管局委託，國家兒童醫學中心、北京兒童醫院牽頭開展“建立中國兒童臨床常規檢驗指標參考區間”項目工作，倪鑫擔任該項目負責人。

歷時6年，此項工作已順利結題，並制定了《兒童血細胞分析參考區間》（WS/T779-2021）與《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區間》（WS/T780-2021）2項衛生行業標準，於今年10月1日起在全國正式實施。

參考區間的困惑

採訪中，記者了解到這樣一則真實案例。

2019年8月，趙明（化名）還沒有從“新晉爸爸”的喜悅氛圍中走出，就被告知女兒因腦膜炎需要住院治療。

“當時，女兒因厭奶去醫院檢查，拿到抽血結果後，大夫要求立即住院。”趙明説，因新生兒病房不能陪護，女兒剛出生14天，只能“丟”她一個人在醫院病房裏。

經過20多天的治療，他的女兒痊癒回家。不過，因其肝功指標異常（丙氨酸氨基轉移酶與天冬氨酸氨基轉移酶均高於參考區間值上限40U/L），醫生建議出院後兩周復查一次。

“每次孩子都要空腹過來，還得扎頭皮針，抽靜脈血。孩子哇哇哭，我也跟著掉眼淚。”回想起當時的情景，趙明仍然眼圈泛紅。他説，最令他揪心的並不是女兒哭聲，而是每次取化驗單之前的忐忑心情。“想早點看到檢查結果，但又怕指標不正常，那就得繼續喂孩子吃藥，再來復查。”

就這樣，在接下來的半年時間裏，趙明多次帶女兒來醫院復查肝功能。“因為她的指標——丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的數值每次都在55U/L左右徘徊，一直不正常。”

趙明告訴《中國科學報》，即便最後一次復查，女兒的肝功指標仍然未回落到參考區間。“後來，我特意找了一位高年資的醫生。當她説出即便指標不正常也不必再來復查的時候，我的眼淚奪眶而出。”

其實，現實的臨床工作中，很多兒科醫生都面臨著這樣的困惑：患兒臨床上並沒有明顯症狀，但血液某些檢驗指標卻一直處於參考區間外。

所謂的參考區間是指健康人群中檢驗指標95%測量值的分佈範圍，是疾病診斷與療效評估的標準。“但因健康兒童個體篩查專業性強、兒童年齡組劃分細、兒童血標本採集困難等原因，我國常規檢驗指標參考區間尚無兒童標準，這在一定程度上影響了兒童疾病的精準診斷和治療。”北京兒童醫院檢驗中心主任技師宋文琪表示，對於上述病例，如果按照新的標準，丙氨酸氨基轉移酶與天冬氨酸氨基轉移酶均在參考區間內。

因此，兒童參考區間如果僅參照成人標準的話，遇到某個指標不正常時，就可能導致患兒進行反覆復查，給家長和患兒帶來痛苦和困擾。

“經驗豐富的兒科醫生，遇到某些指標檢測值不正常時，往往採取保守的態度，先進行觀察，因為他們已感覺到成人的參考區間是不適用於兒童的，但兒童的檢測值應該是多高，一直沒有循證醫學證據。”北京兒童醫院臨床流行病與循證醫學中心主任彭曉霞説，沒有能準確反映兒童自身生長髮育與健康狀況的參考標準，確實會導致不必要的就醫需求。

層層篩選與把關

鋻於上述情況，北京兒童醫院牽頭組建了包含24家分中心以及臨床、檢驗、保健、流行病學與統計學專家參加的多中心協同研究網路，在我國東北、華北、西北、西南、華中、華南、華東7個地區的22個省區市，完成了15150位0~18歲健康青少年兒童的流行病學調查。

彭曉霞告訴《中國科學報》，為了確保數據具有代表性，每個地區入選參考個體約1800人；參考個體數量在28天~19歲以下人群中均勻分佈；男女比例接近1：1。最終入選建立肝功能相關項目參考區間的參考個體共計11097人，腎功能及離子項目參考區間的參考個體共計11669人。

那麼，如何篩選出健康的青少年兒童呢？

“每個中心分別在所在地區募集表觀健康個體，徵得知情同意，通過問卷調查、體格檢查、實驗室檢查篩選參考個體。”宋文琪在接受《中國科學報》採訪時説，項目組在開展工作之前，做了細緻週全的規程制定與人員培訓工作。

比如，問卷調查、體格檢查就排除了包括先天性疾病、慢性系統疾病、肥胖、2周之內發熱及罹患各種急性疾病等。之後，再通過實驗室檢查進一步排除不符合入組條件的人群。

除此之外，在血液採集之前，入組青少年兒童還有飲食、運動等方面的指導。比如，採血前3天保持正常的飲食、不做劇烈運動，採血前7天內停止服用各種治療性藥物或保健品、停止吸煙、飲酒或熬夜等。

“建立參考區間後，又重新招募7557位參考個體進行參考區間驗證。”彭曉霞説，在對參考區間驗證時，他們按照參考區間建立時的性別、年齡亞組劃分標準，將驗證數據劃分亞組後，對各地區的驗證數據分別與相應亞組的參考下限與上限值進行比對，超出下限或上限範圍的驗證參考值所佔比例大於10％時，提示該參考區間可能不適用於該地區。

更難能可貴的是，為了確保此次研究數據的準確性，項目組多次徵求臨床專家、檢驗專家、流行病學和統計學專家的意見，才最終確立參考區間。

期待更廣泛推廣

據倪鑫介紹，此次公佈的“兒童版”衛生行業標準，建立了28天~18歲兒童31項臨床常規化驗指標的參考區間，覆蓋了80%兒科臨床常規檢查，包括兒童入園、入學必需的體檢指標。標準涵蓋肝功能、腎功能、電解質、骨代謝及全血細胞分析等疾病與健康評估所需核心指標，通過了7557例兒童青少年數據盲法驗證，為參考區間的推廣應用提供了堅實基礎。

此外，上述標準不僅針對不同年齡、不同性別的兒童建立了常規檢驗指標參考區間，還兼顧了臨床對靜脈血、末梢血不同標本類型參考區間的需求，準確地反映了兒童健康狀態及生長髮育特徵。

新建參考區間科學地校正了原有參考區間的異常率，如鹼性磷酸酶的異常率由25.3%下降到7.1%，血肌酐的異常率由47.1%下降到17.5%。

據悉，整個項目實施過程得到了國家衛生健康委醫政醫管局的大力支援，各級衛生健康委、教委、醫療機構、學校等相關機構給予了全力配合。項目組特別感謝參與項目的小小“志願者”和家長們，他們為項目的順利推進奠定了基礎。

“這是我國第一版兒童參考區間衛生行業標準，將有助於提高我國兒童健康評估與疾病診斷的準確性，為實現我國兒科檢驗標準化及醫療機構間檢驗結果互認提供保障。”倪鑫期望，這一標準能在全國推廣使用，造福青少年兒童。（記者張思瑋）