主要完成人：于德泉，朱秀媛，柳雪枚，李世芬，姚乾元，嚴崇萍，劉厚起，高益民，王文傑，程桂芳，沈祥龍，肖宣，郭經，庾石山，章菽

　　主要完成單位：中國醫學科學院藥物研究所，中國中藥公司，山東宏濟堂制藥集團有限公司，上海市藥材有限公司，北京聯馨藥業有限公司

　　項目負責人：

　　于德泉，男，1932年10月出生，山東省蓬萊市人，教授。中國醫學科學院藥物研究所天然産物化學研究室研究員，博士生導師，中國工程院院士。先後兼任中國藥學會《藥學學報》編委，中國化學會理事兼天然有機專業委員會副主任等職，天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室學術委員會主任。第八屆國家藥典委員會委員，《亞洲天然産物化學研究》（英文版）副主編，《Planta Medica》(藥用植物)顧問編委。

　　于德泉研究員是我國著名的天然藥物化學專家，從事天然藥物化學研究工作40餘年，完成了50余種中草藥化學成分研究，發現300余種新成分，完成結構測定，首次發現過氧鍵為抗瘧有效基團。參與主持了國家攻關項目“人工麝香”研究，該項目的投産創造了可觀的經濟效益，部分緩解了天然麝香緊缺問題。他系統地研究了三種藁本植物化學成分及其藥理作用，發現四種具明顯保肝和免疫抑製成分，完成全合成及構效關係研究。完成了秦艽、靈芝、連翹等常用中藥化學成分基礎研究，獲得衛生部科技進步二等獎，在番荔枝科植物抗癌有效成分的研究中，發現70多種結構新穎的化合物，其中50多種具抗癌活性，該研究獲衛生部科技進步二等獎。他在國內外學術期刊上發表論文250余篇，其中150余篇被SCI收錄，研究工作獲得國家、部委級成果獎4項參與4部專著編寫，培養碩士生、博士生30余名，博士後4名。

　　一、立項背景：

　　麝香係鹿科動物林麝臍下腺分泌物，屬珍稀中藥材，具開竅醒神、活血通絡、消腫止痛的功效，用於治療常見病、多發病和疑難病症已有2000多年的歷史。據國家藥監局網站公佈的數據，目前正在生産銷售的以麝香為關鍵原料的中成藥有433種。因長期獵麝取香，麝資源嚴重破壞，我國已于2003年將麝列為一級保護動物，嚴禁獵殺。因此，麝香藥源緊缺，偽劣摻假品充斥市場，嚴重影響中成藥品質和用藥安全。國家領導人極為重視，曾指示一定要解決麝香代用品問題。早在上世紀50年代，衛生部藥政局和中國藥材公司為解決天然麝香的藥源問題，先後組織開展了野麝家養以及其他産香動物馴化飼養等研究，年産麝香僅幾公斤，遠不能滿足用藥的需求。

　　1975年，衛生部和中國藥材公司委託中國醫學科學院藥物研究所牽頭、組織了由山東濟南中藥廠和上海市中藥研究所參加的聯合攻關協作組，在國家科委“六·五”攻關等項目的資助下，展開了系統的人工麝香研究。

　　二、該成果的科學創新點及科學成就

　　1.首次系統地闡明瞭天然麝香的主要化學成分及其相對含量，發現了麝香中關鍵藥效物質。

　　針對天然麝香化學成分不清楚的難題，項目組採用當代先進的色譜和波譜方法，對天然麝香中化學成分的組成、化學結構及含量進行深入系統研究，發現麝香六大類複雜的化學成分，並全面分析了麝香中各類成分的相對含量及其在麝香中所佔的比例，確定了這些成分的藥理作用，為人工麝香的研製提供了科學的依據。

　　2.首次應用16種藥理學動物模型證實了天然麝香具有廣泛的藥理作用，特別是發現其具有顯著的抗炎作用， 用現代藥理學方法詮釋了天然麝香的科學內涵。

　　如何用現代藥理學的方法來詮悉天然麝香的功效，一直是未解決的技術瓶頸。項目組根據中醫治則為綱，即麝香具有“開竅醒神、活血通絡、消腫止痛”三大功效，結合麝香在臨床主要用於治療肺熱神昏，中風痰厥，跌打損傷和咽喉腫痛等病症，依據開竅醒神與神經內分泌系統和解毒、活血通絡與心腦血管、消腫止痛與抗炎免疫、化腐生肌與抗炎排膿等現代藥理學相關性，設計了能反映麝香臨床療效的神經內分泌、心腦血管、抗炎免疫、藥酶誘導等16種藥理學動物模型，確定了29種藥理指標以評價天然麝香功效。全方位闡述了麝香作用的科學內涵，為人工麝香藥效學評價提供了關鍵的技術支撐。

　　3.發現並創制了天然麝香中主要藥效物質的替代品，證明了替代品應用的安全性、有效性和可替代性；獲得了多項國家新藥證書，為人工麝香的研製奠定了物質基礎。

　　在闡明天然麝香所含化學成分的基礎上，結合對天然麝香及其單體成分的藥理作用研究結果，項目組提出了人工麝香化學成分的組成原則，即在化學成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香的一致性。天然麝香有效成分中大多數成分可經合成等方法得到，而某些成分難以用合成方法得到，也不可能從天然麝香中大量獲得，其代用品的尋找就成為研製人工麝香的瓶頸。

　　項目組創造性提出該代用品必需具有的基本條件：一來源於中藥；二生物活性一致；三分子組成與分子量範圍一致；四低毒性等。經過大量篩選和優化，發現了滿足上述條件的代用品。闡明它的化學組成、理化性質，制定了生産工藝條件，建立了生産工藝路線、鑒別方法和品質控制標準，證明了代用品應用的安全性和有效性以及可替代性，並獲得了國家中藥新藥證書。代用品的成功創制使人工麝香的研製邁出了最關鍵的一步。與此同時，對人工麝香中主要香氣成分麝香酮及其他主要藥效物質在實驗室小量製備的基礎上，設計了工藝流程，優化了工藝條件，經多次反覆試驗，確定了工藝路線，制定了産品品質控制標準，均獲得了國家新藥證書。

　　4.創新提出人工麝香組方策略，設計出獨特的人工麝香配製處方，成功研製出人工麝香，並經臨床證實了人工麝香的可替代性，獲得了一類新藥證書。

　　項目組為實現人工麝香在化學成分與生物活性方面最大限度地保持與天然麝香一致性的總體目標，提出了人工麝香的組方策略：一化學成分類同性；二生物活性一致性；三理化性質近似性；四低毒性等。依據上述配製策略，項目組經反覆研究設計出獨特的人工麝香配製處方，並制定了配製工藝及配製條件，成功研製出人工麝香。以天然麝香為陽性對照品，採用研究天然麝香功效時建立的16種藥理學動物模型，系統研究和闡明瞭人工麝香的藥理作用，結果表明研製成功的人工麝香具有與天然麝香相似的藥理作用，安全性良好。

　　臨床研究驗證了人工麝香與天然麝香具有相似的功能主治和使用範圍以及良好的安全性。1987年衛生部批准進行人工麝香臨床研究，採用隨機分組、雙盲對照或自身對照的方法，針對麝香辛溫、入心、脾經的藥性及開竅醒神，活血通絡，消腫止痛的功能主治，選擇熱病神昏、中風痰厥、心腹暴痛、癰腫、咽喉腫痛、跌仆傷痛等主要病證，分別用人工麝香和天然麝香配製的復方製劑和單方製劑在北京、上海、廣州等省市的12家醫院，選用10個臨床代表性病種，採用統一方案進行觀察。上述臨床試驗證實了人工麝香確具開竅醒神、活血通絡、消腫止痛等功效，與天然麝香的功效相似，且安全性良好，可取代天然麝香等同入藥。1994年衛生部批准人工麝香為中藥一類新藥，並定為國家保密品種，“絕密”級管理，2006年5月科技部、國家保密局又將該品種定為機密級國家保密技術。

　　5.確定了人工麝香生産工藝條件和關鍵技術參數，創新性地建立了人工麝香産業化核心技術及生産管理規範和品質內控體系，制訂了首個人工麝香國家標準，成功實現人工麝香規模化生産。

　　創新性地建立了人工麝香産業化核心技術與裝備以及更加嚴格的現代化內控品質管理體系——人工麝香是複雜成分的組合物，其産業化生産的最大難點在於品質控制和如何保證産品批間在外觀、色澤和氣味的一致性及顆粒均勻性。項目組經反覆試驗，研製出更加嚴謹、牽制性和連動性更強的多種質控指標，在産業化過程中，經過反覆工藝驗證，優化工藝路線，解決了從實驗室到小規模生産，再到産業化大生産的一系列難點。研發製造專用設備，攻克了規模化生産出現的一系列工藝難關，確定産業化生産工藝條件和關鍵技術參數，從而建立了規模化生産的工藝路線，生産出的人工麝香在化學組成、物理性狀、色澤和氣味以及作用均保持與天然麝香相似。為從根本上杜絕市場假冒産品，人工麝香採用獨家專營形式，統一銷售，包裝回收等獨特的市場行銷模式，保證了全國31個省市760家中藥制藥企業應用人工麝香的安全。

　　創建人工麝香品質控制技術——（1）創建了具有靈敏度高（ng級）、簡單、快速特點的酶聯免疫特異性人工麝香鑒別技術。該方法不僅可以控制原料的品質，還可以特異性的鑒別人工麝香的真偽，解決了判定部分中成藥中是否添加了人工麝香的難題，填補了國內外該項技術的空白。（2）建立人工麝香指紋圖譜標準，客觀體現了所含化學成分（或組分）及相應含量。解決了人工麝香成分複雜産生的品質檢測和産品不同批次之間品質差異的技術難題。（3）建立了基於液—質聯用和氣—質聯用等新技術的活性成分的新型高效、快速、靈敏的品質分析方法，為有效的控制和保障人工麝香産品品質起了關鍵性的作用。

　　制訂了人工麝香首個國家藥品標準——為了確保人工麝香安全性、有效性和品質可控性，整合多種新技術和新方法，對品質控制進行了系統研究和提升，利用新技術方法建立了一套嚴格內控標準和人工麝香國家藥品標準。為使産品品質更加穩定、可控，不斷對藥品標準進行修訂研究，修訂後的藥品標準于2009年通過了中國食品藥品檢定研究院復核，2012年7月通過國家藥典委員會組織的專家審評。修訂後的藥品標準促使控制藥品的內在品質、生産技術水準和管理水準上了一個新臺階，保證了國民健康用藥安全。

　　三、應用推廣情況：

　　人工麝香産品品質穩定可靠。20年的推廣應用確認了人工麝香可以完全替代天然麝香使用。據國家藥監局網站公佈的數據，目前總計有760家企業生産銷售含麝香的中成藥433種，其中431種完全用人工麝香替代了天然麝香，人工麝香的替代率達到99%以上。

　　四、社會效益：

　　1.為保護麝資源和生態環境做出巨大貢獻，提高了我國在國際上動物保護方面的話語權和國際形象。

　　麝香取于成年雄麝，平均捕殺每頭麝産麝香約3g，現存麝資源不到60萬頭。目前每年對麝香需求量超過15噸，相當於需要捕殺450萬頭麝。自成果推廣以來，已提供“人工麝香”90噸，據測算，相當於少殺2600萬頭麝，有效地保護了野生麝資源，為我國生態環境可持續發展做出巨大貢獻，我國于2003年主動將麝的保護等級由二級升為一級，受到國際動物保護組織讚許，提高了我國在國際動物保護方面的話語權和國際形象。

　　2.從根本上解決了天然麝香長期供不應求的矛盾，保證了對含麝香中成藥、民族藥的傳承，提高了國家對人民健康水準的保障能力，惠及民生。

　　麝香在我國已有2000多年藥用歷史，形成了數個國寶級的中成藥藥品如：安宮牛黃丸、蘇合香丸等，發展至今已被433種中成藥使用。然而，由於天然麝香資源稀缺，價格暴漲，部分品種已難以生産，面臨傳統組方失傳的風險。人工麝香的應用，使許多名優中成藥如上海和黃藥業的麝香保心丸、同仁堂的牛黃清心丸等産量翻了10倍，不僅從根本上解決了天然麝香長期供不應求的矛盾；而且據估算，近三年所生産的含人工麝香的中成藥和民族藥每年惠及病患者超過1億人次，滿足了人民的用藥需求，保證了對含麝香中成藥、民族藥的傳承，提高了國家對人民健康水準的保障能力。

　　3.為相關中藥企業帶來了巨大間接經濟效益。

　　目前市場上由760多家企業生産銷售的433種含麝香的中成藥中，有431種中成藥完全用人工麝香替代了天然麝香，替代率達到99%以上。按含麝香中藥品種估算，每年帶動相關制藥企業産生超過300億工業附加值。同時為當地政府解決人員就業，增加政府利稅做出了重大貢獻。（李傑）