科技日報訊 （劉笑楠 黃博純）新年剛過，中科院廣州生物醫藥與健康院就喜事不斷。1月20日，國際著名學術期刊《肝臟》（Hepatology）線上發表了中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究員領導的研究團隊的最新研究成果，該成果利用病人來源的誘導多能幹細胞（iPSCs）及分化獲得的肝樣細胞為模型，闡明瞭丙戊酸（Valproic Acid， VPA）誘發Alpers-Huttenlocher 綜合徵（AHS）肝毒性的機理，並基於此發展出相應的候選藥物篩選策略。這是首次利用iPS技術建立遺傳特異的毒理學模型。

　　據了解，線粒體相關肝病分為遺傳原發性和後天繼發性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher 綜合徵是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導致的一種嚴重的遺傳性神經代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經疾病症狀。丙戊酸是一種廣譜抗癲癇的藥物，它對治療癲癇具有良好的效果，但是使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合徵病人進行治療時經常會導致病人急性肝衰竭，但造成這一臨床現象的機制一直未闡明。

　　劉興國團隊將iPS技術應用到Alpers-Huttenlocher 綜合徵中，首次實現了該病成纖維細胞的重編程，獲得了誘導多能幹細胞，並進一步分化為肝樣細胞。通過分析肝樣細胞的表型和線粒體形態以及功能的變化，發現病人特異來源的肝細胞線粒體存在形態、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷，並且與正常人來源的肝樣細胞相比，在用丙戊酸處理以後，更易發生凋亡。進一步研究發現，這種凋亡的敏感性是與線粒體通透性孔道mPTP相關，並且使用mPTP特異性抑製劑可以減少丙戊酸導致的病人細胞的凋亡。該研究不僅在細胞水準闡明瞭丙戊酸誘發Alpers綜合徵肝毒性的機理，也為這一臨床難題提供了靶點和候選藥物篩選策略。更為重要的是，該研究首次將iPS技術應用到遺傳特異的臨床藥物毒性中，是這類臨床問題的成功範例。

　　在該院胡文輝課題組的抗老年癡呆症候選藥物GIBH130的研究方面也取得了重要進展。該研究先後在江蘇正大天晴藥業股份有限公司、廣州生物院藥物研發體系的支援與資助下，與華南新藥創制中心合作完成了規範化的臨床前研究，已正式向國家食品藥品監督管理局申請臨床試驗。

　　胡文輝課題組在第一代神經炎症抑製劑Minozac的基礎上，通過小分子化合物庫的構建，綜合運用表型篩選、疾病動物模型的藥效評價和藥代毒理評價，確立了GIBH130為候選藥物。GIBH130能夠在體外選擇性抑制神經免疫細胞釋放促炎症細胞因子IL-1β，並在疾病模型動物腦部抑制小膠質細胞激活和促炎症細胞因子的表達，進而阻斷AD腦部的炎症惡性迴圈，保護神經元。GIBH130在注射動物模型和輕/重度老年癡呆轉基因小鼠模型中，藥物能夠有效的透過血腦屏障，到達腦部發揮作用，不同劑量不同程度地改善模型動物的記憶和認知能力，從而有效緩解癡呆症狀。