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對付癌症,必須獨闢蹊徑抓關鍵

  • 發佈時間:2014-11-04 07:32:52  來源:科技日報  作者:佚名  責任編輯:羅伯特

  “我們研究了這麼多年,就是為了更加認識癌症、對付癌症。”卞修武話不多,但是談到自己的專業就會滔滔不絕。

  人們曾經天真地以為癌症會在一、二十年內被攻克。1971年,美國總統尼克松頒布《國家癌症法》,宣佈在十年內消除癌症帶來的死亡,吹響了美國向癌症宣戰的號角。但直到今天,癌症的總體治療效果仍未獲得實質性突破。世界衛生組織發佈的《全球癌症報告2014》,研究稱2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加,報告預測全球癌症病例將呈現迅猛增長態勢,年新診患者由2012年的1400萬人,逐年遞增至2025年的1900萬人,到2035年將達到2400萬人。據衛生部發佈的我國死亡原因最新調查,癌症已成為目前我國人口第一位死亡原因。

  然而,目前惡性腫瘤的診療效果並不如人意。現有腫瘤治療方法(包括化療、放療、免疫治療和基因治療等)靶向性差、毒副作用大,而且難以殺滅耐藥腫瘤細胞,手術治療也難以切除瘤周侵襲的瘤細胞。這些方法對於腫瘤復發和轉移的控制效果均不佳。因此,建立腫瘤診療新方法和方案,提高臨床腫瘤診療效果,一直是我國人口與健康領域的重大需求。

  搞科研就要瞄準前沿和難點!癌症當仁不讓地成為當今醫學研究的熱點、前沿和難點問題。然而,卞修武最初和癌症研究結下不解之緣卻是源於導師和朋友的鼓勵。

  1987年,正在攻讀病理專業研究生的卞修武面臨選題。“當時我們學校燒傷研究最強、最有名,我們科室也以燒傷病理研究為主要方向。但是,臨床最需求的是腫瘤病理診斷,自己也對腫瘤研究很感興趣,為什麼不試一試呢?”

  腫瘤研究困難多,競爭大,科室這方面的研究基礎又差,為啥非要搞這麼複雜的?當時學校和科室裏很多人不理解,但是他卻不肯放棄。那年秋天,全國第二屆神經病理大會在西安召開,卞修武徵得導師史景泉教授的同意參加了這次會議。那次會議上,他認真聆聽了專家的腦腫瘤報告。會末,他向一位青年學者請教,聽聽他對選題做腦膠質瘤研究的看法和建議。當時腫瘤病理裏面,我國研究腦膠質瘤的比較少。“膠質瘤最常見、危害最大,當然值得研究!”青年學者十分肯定的回答鼓勵了卞修武。這位學者就是後來擔任北京宣武醫院病理科主任的盧德宏教授。他們近30年來一直保持著聯繫,並成為摯友和學會工作中的搭檔。

  然而,研究腦膠質瘤病理究竟應該從何處入手?如何避免走前人的彎路?如何趟出一條攻克癌症之路?……一時間,這些問題不斷困擾著他。導師是燒傷病理學的著名專家,對選題做膠質瘤的卞修武卻十分喜愛,不斷鼓勵,並放手讓他自由探索。於是,怎樣把癌細胞“管住、管好、教育好”,成為他鑽研的課題——膠質瘤誘導分化。

  三年的碩士研究生生涯,打牢了他對腦腫瘤病理診斷的基礎,也鍛鍊了他的科研思維,讓他掌握了科研方法,更讓他認識到了研究腦膠質瘤的代表性、重要性和挑戰性。畢業後在病理科工作的那些日子裏,卞修武日夜“研讀”顯微鏡下腫瘤病理切片,發現這些腫瘤的微血管形態、結構及免疫表型特徵。這些血管和腫瘤究竟有什麼關係?如果減少或者廢除這些血管,腫瘤是不是就會被“餓死”?他逐漸對腫瘤裏的血管與腫瘤分化之間的關係發生了興趣。

  正在這時,他讀到這樣的文獻:早在1971年,美國哈佛大學醫學院弗克曼教授提出要減少腫瘤血管生成,“餓死”腫瘤細胞(抗血管生成治療)的設想。“不謀而合!”卞修武如獲至寶,發瘋似的天天泡在圖書館找各種文獻。可他發現,弗克曼教授的偉大設想多年中並未引起研究者足夠的重視。年輕的卞修武不打退堂鼓。

  腫瘤細胞的生長和轉移,離不開血管為其輸送養分。只要阻斷了這些“補給線”,理論上就能防止所有腫瘤的生長和轉移。真是這樣和這麼簡單嗎?他一邊做自己的博士課題,一邊作為聯合導師指導第一個碩士生杜琳琳,一起開展人腦膠質瘤血管生成與抗血管生成研究。他們的研究發現引起國際同行興趣,得到全額資助在日本仙臺的一次國際病理會議上大會報告。那是1996年,他第一次出國,也是他的導師一生唯一一次出國。會議報告的兩篇論文也成了卞修武最初的SCI收錄的期刊論文,已經成為膠質瘤血管生成研究領域的重要參考文獻。

  腦惡性膠質瘤的血管不僅僅是數量多,而且形態和結構複雜。然而,研究結構形成規律和機制十分困難。幾年“冷板凳”下來,他總結提煉出膠質瘤微血管的8種不同組織形態類型,同時發現它們與惡性程度的密切關係。最終,他在世界上首次提出了“腫瘤微血管構築表型”(T-MAP) 的概念和T-MAP異質性的發生假説,指出T-MAP異質性是惡性腫瘤的重要特徵之一,抗血管生成藥物篩選和腫瘤治療應基於T-MAP異質性,即不僅要拮抗血管生長,而且要促使異質性降低,使其“歸順”(正常化)。這成了卞修武腫瘤研究重要的學術思想之一,引導著他帶領團隊開展了系列研究。這一思想被後來該領域國內外研究者證實和重視,人們正在探尋和研發能夠讓腫瘤血管正常化的方法。

  卞修武認為,制約抗血管生成治療策略臨床應用的關鍵問題之一是缺乏接近人體腫瘤血管特性的、更為科學的研發模型。他帶領研究生一方面探究構成腫瘤血管的內皮細胞和周細胞有什麼特性,另一方面從人體腫瘤裏分離獲得這些細胞,創建用於血管生成和藥物開發的研究模型。腫瘤內皮細胞和周細胞與正常細胞之間的獨特差異,讓卞修武突發異想:“難道腫瘤細胞可以轉變為血管細胞?”他覺得,有些腫瘤細胞可能具有分化能力上的“多能性”“全息性”。

  1997年,國外有研究機構對白血病的研究發現,腫瘤記憶體在極少數始動腫瘤形成且破壞性極強的細胞,即腫瘤幹細胞。這篇文獻引起了卞修武的興趣。他掌握的研究資料顯示,腫瘤是一個異質性的群體,由腫瘤幹細胞、分化型的腫瘤細胞共同構成金字塔樣的分層、分級結構,腫瘤幹細胞高居頂端,儘管數量稀少,但很可能就是癌症發生、發展、復發和轉移的根源,或者説是“種子”。

  然而,白血病腫瘤幹細胞發現後的數年之間,腫瘤幹細胞這個概念也一直受到國內外學術界的質疑。人體腫瘤絕大多數是形成包塊的實體瘤,而從實體瘤中找到並證實為真正的腫瘤幹細胞十分困難。腫瘤血管T-MAP異質性、抗血管生成治療的困境是不是腫瘤幹細胞造成的?這一關鍵科學問題制約了人們對腫瘤血管生成複雜性的認識。腫瘤幹細胞參與血管異質性的形成,這又成為卞修武第二個重要的創新學術思想。

  科學研究就是要大膽架設、小心求證。腫瘤幹細胞畢竟最有可能破解腫瘤血管生成機制了,也許對未來“攻克癌症”有著不可估量的作用。閱讀大量文獻後,卞修武決定再次向一個冷門的,甚至可能是“無解”的全新領域發起衝鋒。

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