爭論是思想的最好觸媒。——巴甫洛夫
上篇講到了血清療法,以及貝林獲得了1901年首次頒發的諾貝爾生理學或醫學獎。接下來,英國醫生羅斯因瘧疾研究,獲得1902年諾貝爾生理學或醫學獎。
健客:怎麼講到瘧疾了,好像跟細菌沒什麼關係吧。
雲飛:哈哈,瘧疾跟細菌學和細菌學家大大有關呢。科赫去印度考察霍亂時,注意到瘧疾和蚊子可能有關係,後來寫信告訴了羅斯。沒有人知道瘧原蟲會藏在哪,羅斯只好解剖每只蚊子的每個部分,“日以繼夜地觀察,使我的右眼腫起,但還是要再看下一隻蚊子……”。印度有300多種蚊子,並不是每種蚊子都能傳播瘧疾。羅斯通過不懈的努力,終於在1897年8月20日找到了傳播瘧疾“按蚊”。他用按蚊在瘧疾病人身上吸血後,經過飼養、解剖、顯微鏡下觀察等,終於在按蚊胃腔和胃壁中有了發現。他發現按蚊體內的瘧原蟲卵囊時,激動地在試驗本上寫下這串詩句:“今天,是上帝將他的憐憫放在了我的手中……我禁不住感恩的眼淚……那殺死百萬人的禍首啊!我終於找到了你狡猾的足跡……無數人將獲得拯救。”要知道,在研究蚊子以前,羅斯還研究了蟑螂、蝙蝠,貝類等,排除了大量的嫌疑犯。因此,羅斯不僅是醫生,也是微生物學家,運用科赫法則,建立疾病和微生物之間的因果關係。羅斯沒有止步于在找到按蚊。他通過精妙細緻的實驗,研究了蚊子的消化系統和血液系統,併發現瘧原蟲複雜的作用機制:瘧原蟲先是在雌性按蚊的胃中受精繁殖若干子孢子,通過蚊子的血液迴圈聚集到唾液腺並在此發育成熟,每當瘧蚊叮咬受害者皮膚時,瘧原蟲便隨瘧蚊的唾液注入受害者的體內,於是受害者便患上瘧疾。受害者的瘧疾也可以通過叮咬的方式傳染給雌蚊。換言之,蚊子既是瘧原蟲的巢穴,又傳播了瘧原蟲,是瘧疾的罪魁禍首!1881年,法國人開始建造巴拿馬運河,但很多工人患了瘧疾和黃熱病,使工程根本無法繼續進行。1904年,美國接手該工程就下大力氣消滅蚊子,終於1914年8月15日建成運河。巴拿馬區的首任衛生官、負責滅蚊工作的戈爾加斯上將,特地為此向羅斯表示深深感謝,“是您的發現使巴拿馬在海峽上建造起運河”。從文藝青年到細菌學家,羅斯的勵志故事,以後有機會慢慢聊。
1903年和1904年諾貝爾生理學或醫學獎分別授予丹麥醫生芬森和俄羅斯生理學家巴甫洛夫,暫且按下不表,只把“爭論是思想的最好觸媒”,作為篇首語。其實,伏爾泰的名言“持久的爭論意味著雙方都是錯的”,也很合適。1905年諾貝爾生理學或醫學獎授予科赫,獲獎理由是“對結核病的相關研究和發現”。這算是遲來的榮譽,其中波折前面提到了一些,偉人總難免爭論,也難免爭議。1906年和1907年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者都有顯微鏡的加持,其中法國醫生拉韋朗一生主要從事瘧疾研究。1880年,他在瘧疾患者血中發現瘧原蟲;1896年,他發表文章論述瘧原蟲在人體外亦可見的學説。這些成果是羅斯探明瘧疾病因的重要基礎。反過來,羅斯的研究,對拉韋朗揭開非洲熱帶昏睡病之謎也有啟發和幫助,無獨有偶,後者也發現是蚊蟲在傳播病菌。
健客:等等,一會兒“原蟲”,一會兒“病菌”,都是什麼東西啊?
雲飛:這是一個好問題。原蟲由單個細胞構成,是真核生物中最低級、最原始、最簡單的一類生物,比細菌大,多為20-300微米。在馬利亞納海溝發現的一類有孔蟲門原蟲,直徑可以達到20釐米,算是目前已知最大的原蟲。瘧原蟲是傳播瘧疾的原蟲,瘧原蟲種類繁多,寄生於人類的瘧原蟲有4種。病菌是一個籠統的稱呼,大致就是能使人或其他生物生病的致病微生物,包括病毒、細菌、真菌、原蟲等。它還有一個更專業的名字:病原體。
健客:想起來了,細菌是原核生物,原核生物和真核生物的主要區別是有沒有細胞核。
雲飛:嗯,對的。後面我們會講微生物分類。科學知識從來不晦澀,不得法,才枯燥。
1908年,諾貝爾生理學或醫學獎分別授予俄羅斯細菌學家梅契尼可夫和德國細菌學家埃爾利希,獲獎理由是“在免疫性研究上的工作”。
健客:這兩個人之前都提到過,分屬巴斯德和科赫兩大陣營。
雲飛:很棒喲!有趣的是他們對免疫的認識也大相徑庭。
19世紀下半葉,隨著微生物學的發展,特別是顯微鏡的廣泛使用和細菌分離培養技術的成熟,各種病菌的分離培養成為可能。研究者們得出:外源性入侵者可以導致某些疾病,而不是那些功能失調的細胞引起的疾病,這是巴斯德和科赫難得的共識之一。但是,他們都忽視了宿主防禦機制的作用。
健客:等等,宿主是什麼意思?
雲飛:一般認為宿主是能給病菌提供生長繁殖空間和營養的生物,包括人和動物。一些病菌(如傷寒桿菌、痢疾桿菌)只感染人,而有些病菌可能有許多宿主,如狂犬病病毒可寄生在狗、狼、貓等動物體內。但是隨著對共生研究的深入,極大豐富了宿主這個詞的含義。
開始,梅契尼可夫和埃爾利希都認為宿主對抗來自於病菌的威脅,可能源於達爾文進化論講的對於環境的適應。之後,他們各自都從細胞吸收營養物質的共同興趣中發展出不同的免疫學説。梅契尼可夫發現巨噬細胞和微囊的吞噬作用是一種重要的宿主防禦機制,因此被認為是細胞先天免疫之父。埃爾利希提出體液免疫理論和抗體生産的側鏈學説,因此被認為是體液適應性免疫之父。儘管他們的免疫學説差別巨大,爭論不休,但現在已知先天性和適應性反應是産生強大免疫的互補夥伴。
1901年,貝林因發現抗毒素,開創免疫血清療法,特別是在治療白喉方面的應用,獲得了有史以來第一個諾貝爾生理學或醫學獎。但這項工作仍然把宿主適應作為治療傳染病的解釋,這表明貝林仍是一個由詹納和巴斯德創立的疫苗學的支援者和繼承者。相比之下,梅契尼可夫和埃爾利希超越了單純的適應,從而使免疫學成為一門獨立學科。
1866年,梅契尼可夫就首次觀察到對營養物質的細胞內攝取。1878年,他做了第一個關於吸收外來物質的實驗,在蠕蟲的培養物中加入了一種染料。他發現這種染料在專門的消化細胞中積聚。1880年,他出版《腔腸動物細胞內消化》一書,描述了吞噬活性的細胞。如果這些遊走細胞可以吞食並消化食物碎屑,那麼這些細胞應該也可以把入侵的微生物消滅,那麼這些遊走細胞在防禦微生物的侵襲上,一定扮演了極為重要的角色!這個想法使得他興奮莫名,於是立刻到花園中採取了一些玫瑰花的刺,刺入海星幼蟲中。第二天一大早,他迫不及待地用顯微鏡觀察,果然正如他所預期的,玫瑰花刺四週聚滿了遊走細胞。當天剛好在麥西納有一場醫學會議,梅契尼可夫立刻到會場,找到魏爾肖,興奮地告知自己的發現,並得到魏爾肖的肯定與支援。魏爾肖建議他應該做進一步的觀察與實驗,以確定這些遊走細胞確實能協助宿主消滅細菌。之後梅契尼可夫又遠赴維也納,拜訪了維也納大學的知名動物學教授克勞斯,克勞斯建議他把這種遊走細胞命名為“吞噬細胞”。1883年,梅契尼可夫回到奧德薩,以吞噬細胞為主題,向俄國醫師及自然科學家協會發表了一篇正式報告。接下來便是找尋這些吞噬細胞能夠直接消滅微生物的證據。一天,他觀察到水族箱中的水蚤看起來病懨懨的,於是便用顯微鏡觀察這種體型微小又透明的節肢動物,才發現水蚤原來是被一種類似酵母菌的真菌感染了,而在水蚤體內也發現一些吞噬細胞正在忙碌地吞食酵母菌的細胞和孢子。這些被吞食的酵母細胞,不久之後便逐漸被溶解而消化掉了。這不但是梅契尼可夫研究生涯上最重要的一天,也是細胞免疫學史上的一個里程碑。他知道,當有血管系統的動物發生炎症時,白細胞會從血管中逸出,他想這些白細胞可能會吸收並消化進入體內的細菌。1884年,梅契尼可夫正式發表了論文,説明水蚤的吞噬細胞在抵抗微生物感染時扮演的角色。這些結果將他的理論從單純的營養活動擴展到宿主防禦理論,特別是微生物入侵。同年,他描述了脊椎動物的吞噬細胞,確定了吞噬細胞不僅在宿主防禦中的功能,而且作為清道夫,吞噬凋亡的自身細胞,這是對巨噬細胞的早期描述。隨後,他研究了吞噬細胞在各種傳染病中的功能。1887年,他將吞噬細胞分類為巨噬細胞和微囊,現在稱為中性粒細胞,進一步拓寬了免疫的概念。梅契尼可夫認為吞噬細胞能夠區分外來和自我,以及完整的、有用的自我和死亡的、無用的自我。
科赫對白細胞中炭疽桿菌和肉芽腫巨細胞中結核桿菌進行了鑒定。然而科赫將他的發現解釋為細菌病菌入侵宿主細胞。同樣,細胞病理學家科恩海姆已經描述過白細胞從血管滲出進入炎症部位。但他沒有預見到其益處,而是認為它們是血管通透性增加的有害後果。魏爾肖聲稱所有的病理變化都起源於炎症對細胞的損傷。梅契尼可夫提出宿主抵禦細菌侵略者引發炎症是一種防禦機制,從而正確地顛覆了這一觀點。我們現在知道,感染的結果取決於病菌和宿主因素之間的相互作用;我們現在還知道,免疫學不僅僅是病菌防禦,還可以發揮更多的作用,例如監視惡性細胞。此外,免疫系統功能失調導致過敏或炎症,從而説明它是一把雙刃劍。
值得注意的是,梅契尼可夫支援體液免疫領域的研究。1901年,當梅契尼柯夫撰寫他的名著《感染性疾病中的免疫》時,他的細胞免疫理論所面臨的形勢已經相當嚴峻了,外周血中抗體的發現不僅進一步證明了體液免疫理論,而且這些抗體本身就是具有特異性的。梅契尼可夫描述了在綿羊、豚鼠和兔子接種疫苗後,或在體外與免疫血清混合後,體內細菌的吞噬作用增強。認為免疫血清刺激吞噬細胞,促使它們能夠更快的吞噬、更快的消化。
健客:我發現這些大師的腦洞都深的沒邊了。
雲飛:胡適説:“大膽假設,小心求證。” 其實,這八個字的原型是科學研究的方法論。
儘管貝林在白喉和破傷風的抗毒素治療方面功不可沒,但埃爾利希的貢獻對於開發持續高效的標準化抗體製劑至關重要,埃爾利希與北裏和另一位德國細菌學家韋尼克共同開發了用於被動接種破傷風和白喉的抗血清的標準和方法,並優化了免疫方案。他描述了通過母乳餵養,將保護性抗體轉移到幼兒身上,還發現抗體可以中和蓖麻毒素。
1897年,埃爾利希在貝林工作的基礎上創造性地提出了抗體生成的側鏈學説。埃爾利希預見了宿主細胞上的多種特異性受體,認為這些受體存在於所有細胞類型上。他還認為所有受體都在一個細胞上,因為他認為它們的主要任務是吸收不同的營養物質。在驗證側鏈理論的第一個實驗中,埃爾利希將他的想法應用於毒素中和上,實驗成功了。1897年,發表的一篇論文中,他將白喉治療抗血清的標準化與抗體生成的側鏈學説解釋結合起來。
梅契尼可夫邁出左腳,踏在巨噬細胞上,留下了細胞免疫研究探索的第一個足跡。埃爾利希邁出邁出右腳,踩在抗體上,。埃爾利希和梅契尼可夫都解釋了宿主如何應對入侵病菌以戰勝傳染病。梅契尼可夫的吞噬細胞理論需要理解宿主細胞如何抵禦外來侵略者,細菌的攝取如何導致它們被殺死,以及吞噬細胞遷移到細菌複製部位如何提供保護,以及這種保護可能伴隨病理反應。它需要埃爾利希的獨創性眼光來理解抗體是如何形成的,並對抗不同的微生物。梅契尼可夫和埃爾利希的思想是在巴斯德和科赫的基礎上發展起來的,他們通過設計一種新的宿主防禦微生物侵略者的模式,補充了巴斯德和科赫關於某些疾病傳染性的新模式,並將注意力帶回魏爾肖、科恩海姆及其同事的細胞病理學概念中。
巴斯德和科赫及其門徒之間的科學爭論往往非常激烈,但它們從未退化為爭吵或不公正的鬥爭。相反,國際會議的報告顯示,這兩個團體以極大的同情心討論了他們的概念,這兩個學派之間的科學爭議和令人難忘的辯論促成了這些會議的生動性。事實上,兩個學派之間的爭論已成為國際會議的亮點。1894年,從布達佩斯的國際會議回來,梅契尼可夫寫了一份報告,他在報告中説:“在我們的研究結束時,我們注意到了細胞免疫理論的勝利和純體液免疫理論的失敗”,並指出了傳染病中的免疫是由於體內活細胞的活動。在這些因素中,主要的作用肯定要歸功於吞噬細胞。唉,勝利還沒有完全實現。1903年,在布魯塞爾舉行的第十一屆國際衛生和人口學大會上同樣激烈,梅契尼可夫和埃爾利希在會上討論了他們對免疫中吞噬細胞和抗體的看法。梅契尼可夫與貝林或埃爾利希之間的幾十封信記錄了他們區分個人興趣和學術觀點的智慧,證明他與德國同事保持著良好的關係。1908年,在柏林會議上,科赫説:“新的證據已經破壞了吞噬理論的基礎,因此它們必須讓位給體液免疫理論。” 儘管如此,諾貝爾委員會以其巨大的智慧宣佈,1908年諾貝爾生理學或醫學獎授予保羅·埃爾利希和埃利·梅契尼可夫,表明體液免疫和細胞免疫同樣重要。
梅契尼可夫和埃爾利希死後,側鏈理論幾乎被推翻。現在知道抗體是在細胞上表達的;然而,一個細胞負責一種特定的抗體。在更廣泛的意義上,側鏈理論形成了另外三個諾貝爾獎的基礎:1960年授予伯內特,1984年授予傑恩,1987年授予托內加瓦。梅契尼可夫的細胞免疫學在20世紀70年代被重新喚醒之前一直處於休眠狀態。這些都是後話了。
回顧梅契尼可夫和埃爾利希的工作,他們被認為是細胞先天免疫之父和體液適應性免疫之父是名副其實的。顯然,現在認為,關於特異性體液免疫反應和非特異性細胞免疫反應的爭論不僅是可以調和的,而且是同等重要的:沒有先天免疫系統,就沒有抗原特異性免疫;沒有獲得性免疫的指導,就沒有有效的先天性免疫反應。
健客:能不能説的通俗一些呢?
雲飛:用嘴吃東西的前提是知道要吃什麼。如果説免疫細胞是嘴巴,那麼有了抗體的嘴巴,才是挑食的嘴巴,或者文藝一點,稱為美食家的嘴巴。
健客:哈哈,這個接地氣。
埃爾利希的光彩實在是太耀眼了,在錯過一個諾貝爾獎,又獲得一個諾貝爾獎後,埃爾利希又在1912年和1913年取得了兩次諾貝爾獎的提名。因為他造了第一枚“魔彈”。
欲知後事如何,且聽下回分解。
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