我知道這種血液的顏色!這是動脈血。沒有人能騙得了我……這滴血就是我的死刑執行令。我必死無疑了。——濟慈
3月24日是世界防治結核病日,因為科赫在1882年的這一天宣佈發現結核病致病菌,為該病的診斷和治療開闢了道路。
18世紀,結核病在歐洲成為流行病,其爆發呈現出季節性規律。工業革命期間,歐洲各國開始出現嚴重環境污染,工人生産、居住和公共衛生條件簡陋,與結核病的流行緊密相關。西歐結核病的死亡率一度高達900人/十萬人口,北美地區也有相似死亡率。19世紀,結核病大約殺死了四分之一的歐洲成年人口,在19世紀上半葉到達高峰。到了19世紀末,歐洲和北美地區約70–90%的城市人口攜帶結核桿菌,而發病的人口中約80%死亡。在結核病流行期間,人們曾稱它為“年輕人的強盜”,因為青年人患病率和死亡率較高;它還有一個綽號叫“白死病”,因為患病者往往因貧血而臉色蒼白。這個名字直接令人想起人類歷史上致死人數最多的流行病“黑死病”。
17 世紀,開始出現結核病的精確病理和解剖學描述。由於其症狀的多樣性,19世紀20年代才被確定為統一的疾病,並且直到1839年,德國醫師舍恩來因發現在死於該病的患者體內,都能找到特徵性的灰白色小團塊,因此命名為結核病。這是非常大的進步,但對病因和治療,暫時沒有具體幫助。當時,不少醫生認為結核病是遺傳病,因為如果父親有結核病,子女往往就有。1865 年,法國軍醫維勒明證明肺結核是傳染病。他在《結核病研究》中,描述了結核病從人傳播到兔子,從牛傳播到兔子,從兔子傳播到兔子的過程。然而,他的發現被醫學界忽視了。當時主流醫學認為所有疾病的病因,要麼是毒素,要麼是四體液失衡。結核病危害嚴重,誰能在這個課題上有所突破,對個人對國家都是莫大的榮耀。因此從1877年到1881年,有不少人都號稱找到了致病菌,當時的顯微技術已經不是障礙,但是,無一例外,對致病菌外形的描述都非常模糊。
健客:什麼原因呢?
雲飛:因為染色不夠清晰。
健客:啊哦,想起來了,講過革蘭氏染色。細菌體內主要成分是水,未經染色之細菌,由於其與周圍環境折光率差別甚小,故在顯微鏡下極難觀察。染色後細菌與環境形成鮮明對比,可以清楚地觀察到細菌的形態、排列及某些結構特徵。
雲飛:進步很大啊!
用顯微鏡觀察病灶卻找不到細菌,這難不住科赫。他堅信細菌肯定存在,找不到多半還是因為結核病菌太小了,或者染色方法不對。用當時柏林最好的顯微鏡還是看不清楚。就只能改進染色方法了。在更換了271種染色配方之後,科赫在鏡頭下看到豚鼠結核病灶的特殊細菌,也是桿狀的,還有一點彎曲,比炭疽桿菌要短、要細。現在我們知道,結核桿菌直徑1-4微米,大概相當於人頭髮直徑的1/60!接下來,用同樣的方法,在人結核病灶中也看到了那種小而有點彎曲的桿菌。這還不夠,他繼續到各個醫院的病理解剖室和停屍房中找樣本,只要是死於結核病的,他就解剖屍體,從那些奶酪一樣的灰色團塊裏面取出標本,帶回去檢查,都能找到同種細菌。
自從上次發表炭疽桿菌是炭疽病的致病菌,被巴斯德批評不嚴謹。科赫潛心鑽研,不斷完善自己的細菌致病理論。還需要證明這種細菌只會出現在結核病人的體內,不會出現在健康人的體內。於是,科赫檢查了幾十個健康人,包括不同年齡、性別、體重、居住環境、經濟條件等等。果然找不到同種細菌。
健客:夠全面的,可以發表研究成果了嗎?畢竟競爭對手很多啊!
雲飛:科赫認為還差得遠,因為他已經在醞釀“科赫法則”了,要經過觀察、分離、接種、再分離四步。
在所有結核病患者或動物體內都能找到同種病菌,而健康人體內沒有,這是第一條。第二條,從病灶裏面分離出來病菌,在培養基裏培養成活。這樣才能證明發現的是細菌,而不是毒素,因為毒素不是生物,不能複製。第三條,再用分離提純的細菌接種實驗動物,還能導致結核病,這樣才能確定是細菌導致了結核病,而不是病灶體液裏夾帶著的什麼致病物質。顯然,科赫聽進去了巴斯德的批評意見,進步了。但是這還沒完,還有第四條,用培養出來的純係的病菌能夠導致結核病,而被感染的實驗動物體內應該就能再次找到這種病菌。這就是後來大名鼎鼎的科赫法則。
科赫首先嘗試用牛肉湯,跟瓊脂混合。可是細菌卻不肯生長。他反覆調節了溫度和濕度,結果還是不行,看來牛肉湯並不是結核桿菌,喜歡的食物,還得另外找新的培養基,血液似乎是細菌非常喜歡去的地方,但是血液不透明,不好觀察,於是科赫就用血清做培養基。根據早先培養炭疽桿菌的經驗,2小時後應該可以看到細菌繁殖。但是,2小時後看結果卻發現沒有任何的動靜,4小時,8小時還是沒有動靜。第二天,依舊沒有動靜;第三天,第四天,一直連續觀察了14天,血清培養基的表面仍然光可鑒人。看來此路不通。第15天早晨科赫起床,準備把那些試管扔掉,另想辦法。他抬手剛要扔,隱約感覺其中有一支試管的瓊脂斜面上似乎多了一個小小的斑點。科赫高度近視,根本不能確定到底是不是真的有那麼一個小斑點。好在他有一個職業習慣,就是衣兜裏面永遠揣著一個放大鏡。科赫取出放大鏡,然後拿著這個放大鏡仔細的看,果然不是眼花,這個抹了標本的那個地方,真的多出了一個小斑點,還真的就是一個菌落。他趕緊把所有的試管重新放回孵化箱繼續孵化。接下來,一個個試管裏面都出現了這種小菌落。在顯微鏡下,他看到了那些桿菌跟當初從那個因結核病死亡的礦工身上找到的細菌一模一樣,只是數量增加了很多,這就是原初結核桿菌繁殖出來的後代。現在我們都知道,結核分枝桿菌細胞壁的脂質含量較高,影響營養物質的吸收,故生長緩慢;同時,也影響染色。
四個條件的第二個也滿足了。結核病灶裏的細菌分離出來,並在培養基裏面培養出純係的菌株。接下來,科赫就要用這種純係的菌株再次感染動物。科赫一口氣嘗試了40多種會感染結核病的動物,所有接種的動物都出現了結核病,最後無一例外全部死亡,這就滿足了第三個條件。所有死亡動物的體內都有特徵性的結核團塊,團塊裏面都能找到結核桿菌。第四個條件,也滿足了。為了從反面增加證據,他甚至嘗試給那些不會感染結核病的動物也接種,包括龜、雀、青蛙、鯨魚。這些動物當然都沒有感染,這不是因為病菌不對,而是因為細菌對於生長環境有選擇。有些動物體內,結核病菌不能生存,但是科赫這些實驗能説明前面那40多種動物感染結核病,不是因為自己的操作有什麼神秘力量,也不是因為自己的實驗室裏有什麼脹氣,而是因為他們被接種了結核桿菌,其他動物接種之後不會感染,只是因為它們天生對結核病菌不具備易感性。在大多數人看來,科赫的工作已經無懈可擊,但是,科赫覺得依然還沒有到家。他的理由:目前自己做過的所有的接種都是皮下注射細菌,可是人感染結核病,不是從皮下注射的。絕大多數病人從來都沒有皮膚破損情況,從臨床觀察看,最大的可能是從呼吸道吸入病菌導致的,所以科赫覺得應該嘗試從呼吸道給動物接種。
健客:可是這要怎麼操作呢?弄得不好,別把自己給感染了。
雲飛:科赫有勇有謀。
他請木匠做了一個很大的木箱,把所有縫隙全部都嚴格密封只有一根管子聯通外界。他把一批實驗動物關在箱子裏,包括豚鼠,兔子等。每天用通風管往箱子裏面送含結核桿菌的空氣。10天后,3隻兔子就開始出現結核病症狀,又過了一段時間,這三隻兔子就都死掉了。豚鼠的抵抗力似乎比兔子強一些,但是,也就是等到了25天之後,它們也出現了結核病症狀,最後全部都死了,到此,證據鏈算是徹底完整了。
但是,科赫還是不打算直接發表文章。他要先請師長們鑒定一下。如果説炭疽桿菌是第一次確定細菌跟疾病的關係,意義重大,那麼這次發現並不比第一次小,因為事關“白死病”啊!科赫給他能聯繫到的所有的醫學大師都發出了邀請,請他們來鑒定自己的發現。時間是1882年3月24日晚上,地點在柏林大學的衛生研究院。主要鑒定人是柏林生理學會的全體會員。學會會員雖然不多,但是都很權威,以審理科研成果嚴厲著稱,有許多毛糙的新手在給他們做完演示後,往往當場就會被問的體無完膚。當時德國醫學界的大腕也基本上全部都到場了,包括一直對科赫的成果,不屑一顧的,當時德國醫學界的泰斗魏爾肖。科赫心裏很清楚,只要自己研究的是細菌致病理論,不管證據多嚴謹,魏爾肖一般都不會接受。可是魏爾肖是德國醫學界的掌門人,人稱教授們的教授,結核病病因鑒定,漏掉誰都行,絕對不能漏掉魏爾肖。
健客:是不是當年反對塞麥爾維斯的魏爾肖?
雲飛:是的,就是“病理學之父”魏爾肖。
健客:那可真是夠科赫受的。
1882年3月24日,大咖齊聚柏林大學。魏爾肖坐在首席似乎漫不經心地跟身邊的人聊天,他隨口説道:最近做研究的人好像都很年輕嘛。
科赫開始彙報。沒有多餘的修飾,而是陳述一個個的事實;然後,演示實驗操作過程;然後,展示實驗數據;最後,宣佈結論:這些數據證明結核病的真正原因就是結核桿菌。大家都看著魏爾肖,他面無表情地點點頭,一個字都沒有説,站起來直接離開了會場。這時候,科赫有些茫然。他不知道該説什麼。科恩就衝他做了個手勢,示意他現在不用説話。過了一會兒,科赫對剩下的人説,各位可以開始提問了。結果十幾個教授居然沒有一個提問。不是因為他們跟魏爾肖一樣冷漠,而是他們覺得實在是沒有提問的必要。根本沒有任何地方可以質疑,但凡可能挑出毛病的地方,科赫早就用嚴密的實驗,提供了論據。據説,生理學會歷史上,這還是第一次報告人做完演示之後,會員們沒有任何爭議,全票同意提交結論。後來,醫學家埃利希在回憶錄裏面是這麼寫的:那個晚上深深地銘刻在我的腦子裏,是我參加過的最重大的科學事件。另一位醫學家的評論是這樣的:那天晚上除了承認科赫做出來的是一個史詩級的發現,人們還能説什麼呢?還有一位與會者的評論帶著一點文學色彩。它是這麼説的:科赫的報告,那實在是太完美了,每一個字,甚至每個字裏的一筆一劃都完美無缺。
結核病是非常古老的傳染病。人們在2000多年前的古埃及木乃伊身上發現存在骨結核。近年來通過DNA技術,發現結核病至少已經存在1.5萬年。古希臘希波克拉底認為結核病是當時傳播最廣泛的致死性疾病,他警告他的學生不要接觸晚期患者,否則可能導致死亡。
濟慈是19世紀英國最負聲譽的浪漫主義詩人之一。濟慈英年早逝,當時的人們認為他的死是由於“評論季刊”刊登了攻擊他的詩篇的文章,是這一突然而來的殘酷打擊,使他離開了人間。其實,濟慈不是脆弱的花朵。他患了結核病,他的不幸是由於遇到不良的環境,經常暴露于感染。更大的不幸是延遲診斷及醫治上的錯誤。他死於肺癆,死於錯誤的放血及限制飲食的庸醫誤治。這種悲劇淋漓盡致地集中于不幸的濟慈。
1821年2月23日濟慈安祥地,如同在睡夢中客死羅馬,年僅26歲。翌日進行的屍體解剖,他的兩肺幾乎全部被破壞了。濟慈在死前一年的《夜鶯頌》中已寫出對死亡的預感:“唉,有好多次我差點兒愛上了安閒的死神,我在寫詩時多次輕聲喚呼他的名字,要他把我帶進寧靜的空中。”聽到濟慈的死訊,他的親密的詩友雪萊寫下悼念亡友的詩句。
他從世上慢性污染的接觸傳染中解脫出來,
現在可以不再憂傷,心已變冷了,少年未能成白頭,
莫非,精神停止燃燒,
莫非,灰缸載負著不再閃耀火花的骨灰無人哀悼。
然而,雪萊也是結核病患者。拜倫寫道,“我想死於結核”,幫助把這種疾病普及為藝術家的疾病。
中國近現代史上著名的結核病患者有魯迅、蕭紅、林徽因、瞿秋白等等;文學作品中紅顏薄命的林黛玉,她長期咳嗽伴有咯血,按照現代醫學推測是肺結核患者;在魯迅的《藥》中為了給身患肺癆的小栓治病,家人還花了重金購買革命志士的“人血饅頭”,愚昧令人唏噓,冷漠令人憤慨!
2021年世界防治結核病日的主題是:時鐘滴答作響。它傳達這樣一種感覺,兌現全球領導人作出的終止結核病流行承諾的時間正在流逝。在2019冠狀病毒病大流行背景下,這一點尤其重要,因為疫情使結核病防治工作進展面臨風險。
今年我國的宣傳主題是:終結結核流行,自由健康呼吸。寓意是:影響我們肺部健康、阻礙你我自由呼吸的傳染病,不僅有新冠肺炎,還有肺結核!過去的一年,舉國眾志成城,奪取抗擊新冠肺炎疫情的重大戰略成果。對於肺結核,我們還需加倍努力,才能儘早迎來終結結核流行、自由健康呼吸的那一天!
莫大的榮譽加身時,可怕的錯誤悄悄來臨。
欲知後事如何,且聽下回分解。
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