復旦大學腦科學轉化研究院研究員彭勃團隊、復旦大學附屬華山醫院教授毛穎團隊和上海市精神衛生中心研究員袁逖飛團隊開展聯合攻關，利用活細胞成像、嚴謹譜係追蹤和藥理學等多個手段，對NeuroD1介導的小膠質細胞—神經元重編程現象進行了系統性探索。相關研究成果近日發表于《神經元》。

在前期研究中，研究人員發現小膠質細胞于再殖條件下能夠通過自我增殖的方式平均每天再生20%的細胞。如果能通過誘導小膠質細胞重編程，相當於發現了一個無窮無盡的補給源，可用來大量補充受損的神經元。

在這項研究中，研究人員提出了充分證明膠質細胞—神經元重編程所需的3個基本原則：通過嚴謹、明確的譜係追蹤，設置合理設計的對照組證明，並排除存在病毒泄漏的可能性；通過明確的活體/活細胞成像證據，觀察到膠質細胞—神經元的轉變過程；如果殺掉該類型膠質細胞，那麼該因子所介導的膠質細胞—神經元轉分化將不會發生。

此外，研究人員此前利用小膠質細胞的再生能力，開發了3種方案，首次在全腦尺度上實現小膠質細胞的高效外源性移植/替換。該方案可用於治療由小膠質細胞突變引起的疾病。

細胞移植面臨的挑戰之一是如何防止外源性細胞失控。在小鼠模型中，常用誘導白喉毒素表達的方式殺死特性類型的細胞。由於小鼠沒有白喉毒素受體，因而死亡細胞所釋放出的白喉毒素不會殺死鄰近的細胞。然而，人類細胞存在白喉毒素受體，所以該方案不能用於臨床實踐。

鋻於NeuroD1可以誘導小膠質細胞凋亡，研究人員提出通過體外改造的方式，在移植/替換的小膠質細胞中放入誘導表達NeuroD1的元件。一旦移植/替換的小膠質細胞失控，可以通過該分子開關誘導小膠質細胞凋亡，從而提升小膠質細胞替換/移植的安全性。（田瑞穎 黃辛）

相關論文資訊：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.11.008