1月15日，中國科學院院士高福完成了他2004年歸國後在生物醫學類五大頂級學術期刊發佈成果的“大滿貫”目標。

　　這一天，國際權威學術期刊《細胞》發表了中科院微生物研究所高福團隊的文章，從分子水準闡釋了埃博拉病毒的膜融合激發機制，該機制與此前病毒學家們熟知的四種病毒膜融合激發機制都大為不同，成為第五種病毒膜融合激發機制，這是近年來國際病毒學領域的重大突破。

　　目前埃博拉治療沒有特異性藥物，只有輔助藥物。而新機制的發現為抗埃博拉病毒的藥物設計提供了新靶點，讓我們可能設計出治療埃博拉的特異性藥物。

　　高福團隊如何解開埃博拉病毒感染的密碼？

　　做“表面文章”的實驗室

　　埃博拉，被認為是人類歷史上最致命的病毒，自1976年在埃博拉河地區被首次發現後，已在非洲時隱時現，所到之處哀鴻遍野，足足肆虐了近40年。2014年，埃博拉病毒更是首次走出非洲大陸，傳播到北美、西歐和南亞，引發了世界性恐慌。那次疫情共導致2.8萬多人感染，死亡人數達1.1萬多人。

　　那年9月，高福作為首批援塞醫療隊的負責人之一，奔赴疫情嚴重的獅子山，幫助西非國家從源頭上防控埃博拉病毒。工作期間，他在《科學》雜誌上發表了題為《行走在獅子山大地上》的現場工作紀實文章，後又在《自然》雜誌上發表關於埃博拉病毒基因進化的重大研究成果。

　　這是高福第一次深入埃博拉病毒疫區，但他對埃博拉病毒的研究，從2011年就已經開始。

　　接受《經濟日報》記者採訪時，高福開玩笑説，自己開了一個專做“表面文章”的實驗室。

　　在動物細胞表面，有一層細胞膜，它是生命的防線，阻擋病毒的進入。但細胞膜上也有“帶路黨”，它們被稱作受體，是細胞表面的蛋白質分子。聰明的病毒會利用細胞表面分子的包裹，給自己穿上“迷彩服”，突入細胞防線並增殖産生新的病毒蛋白。被病毒感染的細胞，向上報告“我被感染了，請向我開炮”，生物體就會派出“警察部隊”，也就是免疫細胞，來消滅被感染細胞。

　　要弄清楚病毒是怎麼進入細胞裏的，就要深入研究細胞的表面——這就是高福實驗室做的“表面文章”。高福解釋説，“病毒和細胞之間、免疫細胞和被感染細胞之間的界面上到底發生了哪些相互作用，它們是如何互相識別的，又是怎樣進行‘對話’的，就是我們正在探索的問題”。

　　研究表面文章，自然需要有“表面”，所以高福研究的對像是囊膜病毒。病毒可分為囊膜病毒和非囊膜病毒兩大類。囊膜病毒的表面有糖蛋白、脂肪所形成的外膜。帶有囊膜的病毒更容易進入宿主細胞，它幫助病毒在宿主體內擴散與繁殖，提高了病毒的致病性。

　　做“表面文章”的實驗室當然不止高福一家。事實上，多年來科學家們潛心研究，已經發現了四種類型的病毒如何感染細胞的“表面文章”。

　　類型一以艾滋病毒為代表，它在細胞膜上，結合單個蛋白受體或輔助受體，實現與病毒的單個蛋白介導膜融合，也就是一把鑰匙開一把鎖，讓病毒脫掉外膜與細胞融合。

　　類型二以皰疹病毒為代表，它在細胞膜上，結合多個受體或輔助受體，實現與病毒的多個蛋白介導膜融合，也就是多把鑰匙開多把鎖，讓病毒脫掉外膜感染細胞。

　　類型三以流感病毒為代表，它在細胞膜上結合細胞膜表面受體後，並不急於融合，而是被細胞吞入內部後，形成內吞體，等內吞體內達到低pH值環境，再實現單個蛋白介導膜融合，也就是讓病毒膜與內吞體膜融合，釋放病毒遺傳物質。

　　類型四以登革熱病毒為代表，它不結合受體，直接內吞到細胞內吞體裏，在低pH值環境裏，實現單個蛋白介導膜融合。

　　而高福實驗室解析出的埃博拉病毒的感染機制，與以上四種都不同。

　　扒開埃博拉的“迷彩服”

　　“我們在全世界第一個闡明埃博拉病毒與內吞體裏的受體相互作用機制。”高福説，埃博拉病毒的特殊之處在於，以前發現的四類病毒，要麼不結合特異性受體，要麼在細胞膜上結合受體，而埃博拉不在細胞膜上結合受體，卻在細胞內部，在內吞體膜上結合受體。

　　埃博拉病毒的入侵分為兩步。

　　第一步是埃博拉病毒如何牢牢吸附在人體細胞表面。這一步的分子機制是高福團隊率先發現的。他們發現，廣泛分佈于免疫細胞上的一種免疫分子——人TIM分子，不與埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白直接相互作用，而是通過結合病毒囊膜上的磷脂酰絲氨酸分子PS來促進病毒感染，並闡明其結構基礎。2015年12月，我國頂級中文科技期刊《科學通報》以封面文章發佈了這一成果。

　　第二步是埃博拉病毒通過細胞內吞進入細胞內部，形成內吞體，在內吞體內，病毒發生膜融合過程，釋放自身遺傳物質。

　　此前，已有科學家研究發現內吞體膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必須的，但是NPC1分子如何介導病毒入侵卻一直是個未解之謎。

　　NPC1分子是負責膽固醇轉運的多次跨膜蛋白，具有A、C、I三個大的腔內結構域。高福團隊利用我國大科學裝置“上海光源”對之解析發現，關鍵在C結構域。

　　埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在內吞體裏經過宿主蛋白酶的酶切處理，變成激活態糖蛋白，暴露出受體結合位點，來與NPC1分子的C結構域發生相互作用，從而啟動後續的病毒膜融合過程，實現病毒的感染生活史。

　　研究團隊率先解析了NPC1分子的C區三維結構，發現它具有一個由α螺旋和β折疊組成的球狀核心結構域，和兩個突出來的環狀結構。隨後，研究人員解析出激活態糖蛋白與腔內結構域C的複合物三維結構，發現結構域C主要利用兩個突出來的環狀結構插入激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽裏，從而發生相互作用。

　　這一重大發現預示著，人們能夠針對激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽，去設計小分子或多肽抑製劑，來阻斷埃博拉病毒的入侵過程。

　　進一步的分析發現，激活態糖蛋白與腔內結構域C結合後，會發生構象變化，使得糖蛋白的融合肽更容易暴露出來，插入內吞體膜上，從而啟動膜融合過程。

　　高福解釋説，NPC1是一把鑰匙，而糖蛋白GP就是一把鎖。當鑰匙捅開了鎖，埃博拉的感染過程就開始了。團隊對NPC1的解析，扒開了埃博拉的“迷彩服”，弄清了鑰匙的形狀和位置，也弄清了鑰匙開鎖的整個過程。

　　這個重大發現寫成論文後，高福團隊于2015年10月底把它投遞給美國的《細胞》雜誌，12月23日雜誌同意發表該文章。雜誌編輯看出此發現的重要性，聖誕假期都不過了，加班加點弄出校正稿。“12月31日我就拿到校正稿，説是要在北京時間1月15日刊發。美國人民都急得不過聖誕假期了。”説起這篇論文受到的重視，高福很得意。

　　配一把堵鎖眼的“鑰匙”

　　走病毒的路，讓病毒無路可走。

　　這就是新機制的發現出爐之後，高福團隊的埃博拉特異性藥物設計思路。

　　“如果你能模擬這個鑰匙，未來就能開發出很多藥物。”高福説，藥物可以設計成鑰匙的形狀，在NPC1打開糖蛋白GP之前，就把鎖眼堵上，讓病毒無法在細胞內打開。

　　這類藥物叫做競爭性抑製劑，公認的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效藥物之一的達菲，就屬於競爭性抑製劑。

　　“我們會和國內其他實驗室合作，儘快完成藥物設計工作。”該篇論文的共同第一作者王寒、施一、宋健、齊建勳表示，實驗室已有設計多肽和小分子藥物的經驗，目前正在跟國內其他科研單位合作，希望由中國人最先篩選出治療埃博拉的特異性藥物。

　　“2014年爆發的埃博拉疫情，現在已經平息了，但是我們和埃博拉的搏鬥還沒結束。”高福説，最新研究發現，埃博拉病毒可以在男性康復患者的精液中存活至少9個月。這種罕見的急性病毒長期攜帶案例，給科學家們提出了新課題，它預示著埃博拉隨時可能死灰複燃，也意味著設計埃博拉特異性藥物的意義重大。

　　根據過去的經驗，在分子層面針對病原進行精準打擊、直接作用於病毒的藥物，既能斷根治本，對人體的副作用也是最小的。現在，高福團隊的發現，讓人們有可能設計出這樣的埃博拉治療藥物。

　　科學無國界，病毒氾濫也沒有國界。

　　為了防控疫病的發生，高福團隊多年來一直專注研究細胞表面，系統性地研究了包括H5N1、H7N9、甲型流感及新型蝙蝠流感在內的不同亞型流感病毒，及新型冠狀病毒等多種囊膜病毒的蛋白與受體結合機制、病毒釋放及病毒耐藥機制，做出了一篇又一篇漂亮的“表面文章”，代表了這一領域研究的世界最高水準，發出了擲地有聲、不容忽略的中國聲音。

　　“這是長期積累的過程。中東呼吸綜合徵暴發時，我們也很快發表成果。”高福説，“我們對埃博拉的研究成果很多，就算再來個新病毒‘馬博拉’也一樣，只要是囊膜病毒，我們都可以解析，因為病毒研究平臺已經建立”。

　　這個令人激動的新成果，也與我國這些年對基礎研究加大投入有關。高福在採訪中反覆表示，如果沒有上海光源，這個成果不可能最先在中國做出來。

　　“以前我們的口號是與國際接軌，但接軌就是接在尾巴上，跟在別人後面。中國現在已經成為世界GDP第二的大國，理應擁有一批世界領先的成果，這些都離不開科研基礎設施和大科學裝置的建設。”高福希望中國進一步加強科研基礎設施建設，建立更多大科學裝置和先進實驗室，以推動更多更深入的科學基礎研究。“我們的實踐證明，基礎科研也可以延伸到社會，服務於國民。”