仿製藥的江湖法則

　　根據藥品行業的規律，原研藥在專利到期後因為價格上的劣勢，很多難以為繼，而中國的仿製藥市場份額在97%左右，這樣一個時代的到來，對中國來説，是機遇，還是挑戰？

　　仿佛一夜之間，中國的仿製藥迎來了它的“黃金時代”。

　　從2012年1月1日起至2016年12月31日的5年間，全球將有多達631個專利藥到期。

　　專利藥到期高峰的到來，意味著研發並掌握著這些藥物的跨國制藥巨頭正在告別長達20多年的“專利壟斷”時代；而這對於發展中國家來説，則意味著仿製藥將有更多的市場空間。

　　根據藥品行業的規律，原研藥在專利到期後因為價格上的劣勢，很多難以為繼，而中國的仿製藥市場份額在97%左右，這樣一個時代的到來，對中國來説，是機遇，還是挑戰？

　　“專利懸崖”的到來

　　隨著今年5月美國的藍色小藥丸的專利到期，中國的藥企陷入仿製藍色藥丸的爭奪戰。

　　這個原名叫萬艾可的藍色藥丸，也就是俗稱的偉哥。萬艾可原本是美國輝瑞公司要拋棄的用於治療冠心病的藥品，在1991年被偶然發現對男性性功能障礙有突出療效。

　　隨後，這一神奇的藍色藥丸便以“偉哥”之名風靡全球。

　　萬艾可給輝瑞公司帶來了豐厚的收益，截至2013年，萬艾可在全球已售出3億片，也成為輝瑞公司在中國市場上最賺錢的“金礦”。

　　而在巨大的收益面前，中國的藥企卻只能“無動於衷”，因為藍色小藥丸還處於專利保護期，中國的藥企不能仿製。

　　然而，2014年5月12日，萬艾可在中國的專利到期，這一消息讓中國的藥企興奮起來。

　　記者在國家食品藥品監督管理總局網站上查詢到，目前廣州白雲山制藥、河北常山藥業、江蘇聯環藥業、成都地奧集團、四川源基制藥、珠海生化制藥、北京中天康達醫藥、廣東生化制藥工程技術開發中心等近二十家企業，均已申報了萬艾可仿製藥批文。

　　而這些藥企的“倣品”只要得到批准，都可以進行生産。

　　河北常山藥業公司的相關負責人在接受記者採訪時表示，目前正在籌備仿製藥申報材料，預計2015年能實現上市銷售。

　　“除了積極備戰申報生産以外，常山藥業在車間方面也早有準備。位於常山藥業總部的西地那非原料藥車間目前正在土建階段，有望明年建完；位於江蘇子公司的西地那非製劑車間早已建完。”這位負責人説。

　　其實萬艾可的專利到期，只不過是全球原研藥“專利懸崖”的一個縮影。

　　在仿製藥大量上市後的6個月內，價格通常會降到專利藥的20%左右，而專利藥的銷售額會下降70%，這種現象被稱為“專利懸崖”。

　　北大縱橫醫藥高級合夥人史立臣告訴記者，從2012年開始，全球將有600余種專利藥逐漸到期。對於除部分中藥為獨家品種、九成藥品均為仿製藥的國內市場來説，機會很大。

　　招商證券的一份調查報告顯示：我國仿製藥制藥的流程大為簡化且成本較低，預計在2015年左右，國內仿製藥規模可能會接近5000億元。

　　而磨拳擦掌的藥企，在專利到期之前，也早早地做好了準備。

　　“很早以前就開始準備，比如現在我做的項目，它的經營專利大概還有10年到期。但是因為審批的時間需要很長，所以要提前準備。”廣州一家藥企的項目負責人劉威(化名)對記者表示。

　　“燒錢”的新藥

　　國際上把藥品分為“專利藥”(有時也稱為新藥)和“仿製藥”(Generic Drug)。

　　按照世界公認程式，新藥的研發有一個嚴格的篩選過程。

　　開始的實驗室階段，實驗人員需要拿出近1萬種化合物進行逐一嘗試，最後從中開發出一種新藥。從實驗室起步直到用於臨床患者，每種新藥的研發週期平均為12年至13年。

　　美國藥品研究與製造商協會提供的數據顯示，其29家跨國企業會員2011年在新藥研發上的總投入超過1000億美元，會員企業每年將20.5%的銷售收入投入研發，而每種新藥的研發花費平均為12億美元。

　　另據一項跟蹤研究表明，對制藥企業而言，每10種藥物只有3種能夠收回成本，每2.5萬個化合物中僅有1個能夠盈利。

　　“醫藥是一個特殊的行業，沒有立竿見影的效果，一種新藥從開始研製、申報到臨床、銷售，最後到普通老百姓能用上，是一個很漫長的過程，需要10年到15年。”我國藥品檢驗行業一位不願意透露姓名的專家對記者説。

　　不過，我國在近年來也加快了新藥研發的腳步。

　　2007年6月，中國制藥和生物技術産業“十一五”規劃發佈，強調必須加大創新藥物研發，尤其是擁有自主智慧財産權的新藥研發。

　　規劃的一個重要部分就是2008年推出的旨在加快國內藥物研發的“國家新藥創新與發展項目”，該項目資金達6.6億元。

　　“近年來國家也在鼓勵新藥研發，2008年的這個政策就能顯示出來，目前我國大概有10到20種創新藥。”上述檢驗行業專家介紹。

　　但新藥的研發絕非一日之功。中國的“新藥”絕大多數都是不同劑型或者不同規格的仿製藥。還有一種行業內稱之為“Me-too”的藥物，即在新藥基礎上進行修改，找出不受專利保護的相似的化學結構。

　　“我們所説的新藥是西藥研發的一種方式，原研藥的研發成本非常高，現在的新藥研發成本，平均下來花費要10億美元左右，時間要花10年左右。”劉威説。

　　對於國內一些企業來説，不可能花10億美元去研發一種藥，而且西藥研發的成功率很低，劉威介紹道。

　　“比如説三期臨床的成功率大概是1/5000，如果藥物分子在三期臨床時出現了問題，所有的錢也就都打水漂了。”

　　仿製藥應運而生

　　上世紀80年代後期，中國的制藥産業開始騰飛，出現了大批制藥廠，高峰時全國各地大大小小的制藥廠加起來有5000多家，和美國的600家形成了鮮明對比。

　　2001年中國加入WTO。同年，原藥監局出臺了中國第一部《藥品註冊管理辦法》。

　　“從2002年開始中國仿製藥行業進入了一個瘋狂的時期，大家都在拼命申報項目，盡可能多地拿批文，這股風潮一直持續到2006年中期達到了頂峰，短短4年裏原藥監局批了太多的許可證。”上述藥品檢驗行業專家對記者説。

　　仿製藥並不是山寨藥，在國際市場上，各國對仿製藥都有著同樣嚴格的要求。

　　以美國為例，美國食品和藥物管理局(FDA)要求獲批仿製藥必須滿足以下條件：與被仿製産品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；與被仿製産品的適應症、劑型、規格、給藥途徑一致；生物等效；品質符合相同的要求；生産的GMP(藥品生産品質管理規範)標準和被仿製産品同樣嚴格。

　　而據業內人士透露，我國的藥品註冊管理辦法雖然要求口服固體製劑要做生物等效性試驗，但標準定得很低，比較的對象也不固定，申報與審批環節中又留下了太多人為操作的空間，使得造假變得極為容易和便捷，這就導致一大批本來不具備生産仿製藥能力和資質的企業輕易地拿到了許可證。

　　據統計，中國現有的18.9萬餘張藥品上市許可證中的95%是在2007年以前發放的，分佈在將近5000家藥廠手裏。這也導致我國的仿製藥水準相對較低。

　　因此，中國仿製藥的品質在國際上飽受爭議，甚至落在了另一個仿製藥大國——印度的後面。

　　“印度藥品比我國的仿製藥便宜很多，而且效果和原研藥差不多。”史立臣説。

　　憑藉低廉的成本和售價，印度在仿製藥領域獨領風騷，甚至有著“世界藥房”之稱，其仿製藥産業十分發達。一般來説，西方國家昂貴藥品一經上市，印度制藥企業在本國專利法的保護下就可以仿製同類産品。

　　2009年出版的世界衛生組織(WHO)統計年鑒顯示，中國進入WHO採購目錄的品種數量為6個，印度則是194個，遠超中國。

　　這一巨大差距背後雖然有一些其他因素，但根本原因就是中國大多數仿製藥的品質達不到WHO的要求。

　　説到和國外仿製藥的差距，劉威覺得很委屈，“其實我們的很多項目做得很好，但是因為我們國家的標準相對較低，就會給人一種山寨的感覺，或者是質次價廉的影響”。

　　“藥過期了，審批還沒通過”

　　劉威所説的仿製藥標準低的問題，國家有關部門顯然也意識到了。

　　2012年2月13日，國務院印發了《國家藥品安全“十二五”規劃》，明確提出“部分仿製藥品質與國際先進水準存在較大差距”。

　　《規劃》提出，對2007年修訂的藥品註冊管理辦法實施前批准的仿製藥，分期分批與被仿製藥進行品質一致性評價，其中570種納入國家基本藥物目錄和臨床常用的化學藥在2015年前完成。

　　據了解，這570種常用藥品涉及2400家企業，3.3萬個批准文號，九成以上的文號都是2007年以前批准的。

　　2012年11月底，國家食藥監局成立了仿製藥品質一致性評價工作辦公室，並啟動評價工作。

　　“開展仿製藥品質再評價是國際通行的做法，美國在1971年啟動生物等效性評價，歷時10年，淘汰了6000多種藥品。英國在1975年啟動了類似的項目，對3.6萬種藥品進行重新評估。日本在1997年啟動了藥品品質再評價工程，至今完成了約730個品種。”中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會市場準入總監朱波在接受媒體採訪時説。

　　但這項工作在中國進展得顯然並不順利。

　　兩年前，在這項工作開始時，中國醫學科學院、中國協和醫科大學藥物研究所副所長杜冠華在接受媒體採訪時曾經表示，這件事情難度很大。

　　兩年後，杜冠華對記者説：“事實證明了兩年前我説這話的準確性。”

　　“日本的技術能上去，説明抓到了核心。日本的技術已經提升，通過檢測這種方式水到渠成地提高了藥品的品質。”杜冠華説，“可是我們的技術還沒有達到，藥物品質的上升是要靠科技來支撐，而不是單純地靠檢測。只靠檢測是不行的。”

　　截至2014年8月，這項工作尚處於摸索方法的階段。國家食藥監局公佈了這一階段要做的75個藥品的目錄，也只完成了5個藥品的方法論證。

　　“做好一致性的工作，最重要的是核心的問題，我所説的核心是指應該以藥物的治療效果為一致，而不是品質標準的一致性評價。”杜冠華説。

　　除了標準的確定，讓藥企詬病最多的就是食藥監局的審批制度。

　　國內負責新藥註冊的是食藥監局下屬的藥品審評中心(CDE)，這個機構的正規編制是120人，很多年都沒有變過。

　　這120人包括管理層的官員，負責審藥的其實只有70多人，還要分中藥、西藥以及毒理病理和臨床等。還有新藥的審批等。

　　而美國食品藥品監督管理局(FDA)註冊的員工有2000多人，所以美國的審批時間大概是一年左右。

　　“人少速度自然就慢，我們國家仿製藥的審批時間大概是五年左右。”劉威對記者説。

　　過長的審批時間讓藥企既著急又無奈。

　　劉威正在做的一個項目，已經進展到製成片劑和膠囊，“但是如果三年五年都審批不下來的話，已經制好的藥就會過保質期了，就只能扔掉或者銷毀”。劉威説。

　　這並不是沒有先例。

　　2012年，劉威所在的藥企做完了一批原料藥，兩年的保質期到了，可是審批還是沒有進展，最後100多斤的原料藥全部過期。

　　“只有FDA二十分之一的人，速度當然快不了。”劉威説。