我科學家發現肝細胞癌治療潛在新靶點

　　日前，英國《自然》雜誌線上發表了我國科學家在早期肝細胞癌蛋白質組研究領域取得的重大科研成果——測定出早期肝細胞癌的蛋白質組表達譜和磷酸化蛋白質組圖譜，併發現了肝細胞癌精準治療的潛在新靶點

　　肝細胞癌精準治療的潛在新靶點的重大科研成果由軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所、國家蛋白質科學中心(北京)、蛋白質組學國家重點實驗室賀福初院士團隊、錢小紅研究員團隊聯合復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊、北京大學腫瘤醫院邢寶才教授團隊聯合完成。這也是2014年國家科技部全面啟動“中國人類蛋白質組計劃”以來，國家蛋白質科學中心(北京)首席科學家、中國科學院院士賀福初以通訊作者在《自然》雜誌發表的第二篇標誌性成果。

　　發現藥靶 精準施策

　　調查顯示，全世界每年約有70萬例新患肝癌人群，而我國佔據了一半之多。與此同時，我國肝癌發病率位居世界第三，肝癌成為嚴重威脅人們生命健康的主要癌症之一。

　　目前，肝癌治療仍面臨困境。科研人員根據101例早期肝細胞癌及配對癌旁組織樣本的蛋白質組數據，將臨床上認為的早期肝細胞癌患者分成3種蛋白質組亞型，不同亞型的患者具有不同的預後(即術後復發和死亡的風險)特徵，手術後需要對應不同的治療方案。其中，第一類患者僅需手術，要防止過度治療；第二類患者則需要手術加其他輔助治療；第三類患者佔比30%，術後發生復發死亡的危險系數最大，是最後的“硬骨頭”。

　　“如何精準識別和有效治療這些高惡性度病人，是全世界都面臨的難題。”論文第一作者、軍事科學院軍事醫學研究院研究員姜穎説。不僅如此，目前由FDA(美國食品藥品監督管理局)批准上市的肝癌靶向治療藥物僅有3種，且都沒有伴隨診斷的標誌物出現，僅能針對臨床上的肝癌晚期開展治療，肝癌治愈率受到極大限制。

　　而就在第三類患者的蛋白質組數據中，科研人員發現：他們的膽固醇代謝通路發生了重編程，其中候選藥靶——膽固醇酯化酶的高表達具有最差的預後風險。“高表達，指在開展臨床免疫組化檢測過程中，通過我們研發的診斷試劑顯示蛋白深染，這預示著可能出現較高患癌風險或預後較差等指標。”姜穎告訴經濟日報記者，通過抑制候選藥靶——膽固醇酯化酶SOAT1活性，能減少細胞質膜上的膽固醇水準，有效抑制腫瘤細胞增殖和遷移。

　　他們進一步研究發現，SOAT1的一種小分子抑製劑——“阿伐麥布”，在肝癌患者的腫瘤異種移植模型上表現出良好抗腫瘤效果，這表明“阿伐麥布”有望成為治療預後較差肝癌患者的潛在靶向治療藥物。

　　研究團隊還首次發現了膽固醇代謝途徑重編程與肝細胞癌之間的直接聯繫，證實膽固醇酯化酶在肝癌發生中的重要意義。姜穎表示，借助患者群蛋白質組學海量數據，他們發現：膽固醇酯化酶可用於早期肝癌的分型、預後及靶向治療的伴隨診斷。並且，其蛋白質的高表達在頭頸癌、胃癌、前列腺癌、腎癌和甲狀腺癌中，均與患者的較差預後正相關，這為發展新型抗癌藥物提供了重要基礎。

　　破譯“天書” 闡釋生命

　　研究中，蛋白質組數據成為研究人員破題的關鍵。但與“蛋白質組”相比，“蛋白質”一詞則更為人們熟知。

　　蛋白質是決定生物體結構和功能的重要物質，佔人體幹重的54%，由荷蘭科學家格裏特在1838年首先發現。基於此，1994年，澳大利亞科學家率先提出“蛋白質組”——指在某個時刻，某個組織、器官或個體中所有蛋白質的集合，是一個整體的概念。

　　“生，源於基因組；命，卻一定由蛋白質組決定。只有蛋白質組才能從根本上闡釋生命。”賀福初曾如此形容蛋白質組的神奇魅力。

　　而正在如火如荼開展中的蛋白質組計劃，還得從人類基因組計劃談起。

　　2003年4月，經由6國科學家歷時13年奮戰的“人類基因組計劃”畫上了句號。“科學界曾經認為，只要繪製出人類基因組序列圖，就能徹底認識人類生老病死的根源。”賀福初説，“但我們逐步發現，人類基因組計劃只是把一本‘天書’給印製出來，要如何解讀，還得靠蛋白質組學”。

　　賀福初解釋稱，生命的現象、機制和本質，除了遺傳性疾病外，還有很多是後天、環境交互造成的，而這在基因組上不具有交互性，就需要從蛋白質組上找原因。“走到今天，歷史告訴我們非常重要的事實就是——基因組學不能獨挑天下。”賀福初説。

　　“蛋白質組是基因組研究邏輯上的延續，也是基因組生物學意義上的拓展與深化，現在該輪到蛋白質組學上場了。”錢小紅説。

　　2014年6月10日，中國人類蛋白質組計劃(CNHPP)全面啟動實施。它以中國重大疾病的防治需求為牽引，發展蛋白質組研究相關設備及關鍵技術，繪製人類蛋白質組生理和病理精細圖譜、構建人類蛋白質組“百科全書”，全景式揭示生命奧秘，目標為提高重大疾病防診治水準提供有效手段，為中國生物醫藥産業發展提供原動力。

　　“過去我們都從單個、最多也不過幾個蛋白開展研究。例如：遺傳疾病往往就是單個基因出現問題。但很多腫瘤問題不僅僅在遺傳，還可能在代謝、吸收等某一環節出錯，我們必須從蛋白質組這樣的整體著手研究，隨之而來的挑戰就更大了。”賀福初説。

　　蛋白質組學驅動精準醫學

　　中國是國際人類蛋白質組計劃的重要參與者，也是人類肝臟蛋白質組計劃的牽頭實施方。“過去，我國也參與了人類基因組計劃，僅完成了1%的測序任務。而如今，我們在人類蛋白質組計劃中將作出不少於30%的貢獻。”錢小紅説。

　　錢小紅介紹，中國人類蛋白質組計劃就是要給正常生理和不同疾病“畫像”，精準識別健康與疾病。在第一階段中，他們選擇了心臟、肝、肺、胃等10種人體組織(器官)，以及尿液、血液2種體液及其代表性疾病的蛋白質組數據作為研究對象。“與以往研究策略不同的是，我們不僅針對個體的疾病組織，也對非疾病組織開展研究，進而對疾病人群細分，來獲得對疾病規律的認識，以及用於診斷、治療的新靶標。”

　　與此同時，國家蛋白質組學大科學設施——國家蛋白質科學中心也派上大用場。目前，該中心已建立世界上速度最快的蛋白質組鑒定方法；創立了世界首個蛋白質組一站式數據分析體系，實現蛋白質組研究領域“軟硬體”雙引領；並牽頭實施中國人類蛋白質組計劃重點專項，領導國內60余家單位協作開展人類蛋白質組研究，推動我國蛋白質組學研究繼續向縱深發展。

　　“蛋白質組學研究是一項大科學，難在需要跨學科合作，才能形成真正的原始創新。而我們也認為，屬於蛋白質組學的時代已經到來。”賀福初説。

　　正如該成果論文結語所説：“這些從蛋白質組變化中鑒定的藥靶蛋白，不僅被證明具有強大的識別不良預後肝癌患者的作用，還會使這些患者得到進一步的靶向治療。因此，有理由相信：‘蛋白質組學驅動的精準醫學’時代正走向我們。”