惡性程度高、患者預後差的膽管癌，尤其是肝門部膽管癌，是目前全球消化系統腫瘤研究領域的熱點和難點，近期，這一治療領域有了突破性進展，這將給缺乏有效治療手段的膽管癌患者提供一種新的解決方案。
7月7日，天津醫科大學南開臨床學院（以下簡稱“南開醫院”）王西墨團隊聯合中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊，在國際頂級學術期刊《Nature Biomedical Engineering》上發表一篇題為《Methotrexate-loaded tumour-cell-derived microvesicles can relieve biliary obstruction in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma》的文章，影響因子高達18.952，文章展示了中國科學家首創的載藥囊泡治療腫瘤技術的一項臨床應用成果，其對膽管癌治療表現出良好的安全性和有效性，由此，進展期膽管癌治療方式取得重大突破。
王西墨團隊表示，當前，載藥囊泡治療膽管癌技術已獲批上市使用，這意味著，在全球範圍內，針對失去手術機會的大多數膽管癌患者的治療，中國科學家實現了“零”的突破。而作為中國自主創新的載藥囊泡治療腫瘤技術，在突破腫瘤治療中的卡脖子問題方面，成為一個新的標桿和樣本。這一技術目前已獲准在全國多個城市上市使用，其為尋找治療希望的膽管癌患者提供一個新選擇，有望降低治療費用的同時，改善患者生存品質，延長生命週期。
難以治療的膽管癌
流行病學資料顯示，全國惡性腫瘤發病率以年均3%-5%的速度遞增，突出表現在消化道腫瘤。膽管癌在消化道腫瘤佔比約3%，屬於罕見病的一種，發病率相對不高，但惡性程度僅次於胰腺癌，對患者影響嚴重，病死率和手術復發率比例超過50%-70%，被視為另一個“癌王”。
一組統計數據顯示，在美國，膽管癌每年新發病例約1萬人左右，亞洲區域膽管癌患者更多，發病率約為十萬分之三，其中，中國是世界上膽管癌發病率最高的國家之一，並逐年上升。目前尚未權威的流行病學數據統計，但臨床界估計每年發病人數不少於10萬人。
但針對膽管癌的治療難度大、治療手段有限、對患者危害大，讓其成為臨床界一個至今無法攻克的難點。
在生物學表現上，膽管位於膽汁引流和肝功能正常運轉的關鍵位置，因為解剖位置特殊和膽管癌腫瘤組織的“外殼”堅硬，膽管癌尤其是肝門部膽管癌患者對放化療均不敏感，一旦失去根治性手術機會，患者基本面臨“無藥可醫”的局面，從而導致消瘦、乏力、營養不良、胃腸道梗阻等問題，生存品質差、生存週期短。
梗阻性黃疸是一類特殊的急腹症，如果形成急性梗阻性化膿性膽管炎，病人的死亡率將高達50%。現在癌性膽道梗阻發病率明顯增加，這類病人一旦出現感染，病情更加凶險。
南開醫院在治療危重復雜的急腹症方面進行了多年的探索。首先是外科手術的微損傷化，自80年代南開醫院以魯煥章教授為代表的一代外科學家開創了內鏡外科時代。逆行性胰膽管造影，以及經12指腸鏡型膽管病變外科治療的技術。得以推廣應用。培養了一批精通12指腸鏡的外科專家，達到了通過微創的方式解除膽道梗阻的目的。近三年來，南開醫院肝膽外科張大鵬教授團隊，推動了應用腹腔鏡微創外科技術治療肝膽胰腫瘤的新階段，完全腹腔鏡胰12指腸切除術，完全腹腔鏡各類肝臟切除術，已經成為常規，甚至能夠完全腔鏡下完成合併肝切除的胰12指腸切除，極大的減小了手術對病人的損傷，減少手術損傷，對腫瘤病人的意義極其重大。南開醫院在不斷減小手術創傷的同時，著力探索中西醫結合的圍手術期，快速康復方式，南開醫院團隊將圍手術期快速康復的，中西醫結合治療經驗，寫入了美國外科醫師協會教科書施瓦茨外科學。
載藥囊泡技術的新突破
文章第一作者、南開醫院張暉主任也指出，目前國內外均沒有針對膽管癌治療的標準化療方案，僅有專家共識。現有專家共識推薦的首選治療方案為手術切除，但因膽管癌患者前期症狀表現不明顯，當出現梗阻性黃疸明顯症狀就診時，膽管癌大都進展到中晚期階段，此時僅有20%不到的患者有根治性手術的機會。而膽管癌尤其是肝門部膽管癌手術難度大、危險性高，對醫生技術水準要求極高，並非所有醫院都可開展。目前針對中晚期膽管癌的的膽管腔內治療，只能通過放置導管或支架解決膽道梗阻，並沒有針對腫瘤本身的治療。
“臨床上目前只能用胰腺癌或消化道腫瘤的化療方案對其進行治療，且療效不佳，故無法成為公認的標準治療方案。”張暉介紹，長期以來，臨床界不斷探索新治療方法，希望改善這種臨床治療格局，但均難達滿意療效。而其治療費用，如果具備手術指徵手術費用和後續治療費用約在20-30萬左右，若這一醫療新技術展開應用後，有望降低患者治療成本。
現代外科諸多里程碑式的重大事件都是對手術病人機體的調節，中國科學家創新研發出的載藥囊泡治療腫瘤技術，已開展了為期5年的臨床轉化。2015年，天津市南開醫院開展了載藥囊泡治療膽管癌的臨床轉化，該團隊以20例晚期肝門部膽管癌患者作為研究對象（該類型患者生存期一般在3-6個月），經治療後的臨床研究結果顯示，約30%的患者影像學顯示膽道梗阻部分緩解，約有50%患者首次療程治療後黃疸症狀減輕、肝功能有所恢復，排便顏色由陶土色轉為正常的黃色，隨訪患者中生存期最長達到21個月，大部分患者飲食狀況、生活品質均有所改善。在安全性方面，患者血常規、肝腎功能均無明顯變化，無腹痛、噁心、嘔吐等其他不適症狀，安全性表現良好。
載藥囊泡治療腫瘤技術是一項基於細胞外囊泡來源的、具有天然特性的創新性腫瘤治療技術，它將來源於腫瘤細胞的囊泡，與微量的化療藥物結合後，將化療藥物富集于囊泡內，並激活免疫反應，用於惡性腫瘤的治療。這是一項集生物化療和免疫治療為一體的新型抗腫瘤技術，也是當前全球範圍內熱門的將細胞外囊泡用於腫瘤治療方案中，臨床轉化進展最迅速且具獨創性的技術之一。
正是由於載藥囊泡獨特的作用機制，即既有化療藥物的部分作用，又有生物載體的特性，更是動員機體免疫大軍中性粒細胞，並巧妙利用膽管癌部位極為狹小的空間，最終對梗阻性膽管癌産生出不同尋常的療效。
該技術主要研究者之一、王西墨教授表示，“載藥囊泡治療膽管癌技術”已展現良好的安全性和有效性，這項全球首創的新技術，讓全球膽管癌膽道腔內治療實現了“0”到“1”的突破，隨著後續樣本量的擴大和方案的逐步優化升級，未來有望成為一線的膽管癌治療方案，改變當前膽管癌缺乏有效治療手段的臨床格局，代表中國走在全球膽管癌治療的前列。
膽管癌只是載藥囊泡治療腫瘤技術的適應症之一，據介紹，該技術的産品管線已涵蓋惡性胸腔積液、惡性腹水、肺癌、食管癌等實體瘤及其並發癥。其對腫瘤細胞殺傷的作用機制研究和臨床轉化成果，已獲國際20余篇國際頂級學術期刊刊登，此前，這一技術針對惡性胸腔積液的臨床轉化成果，成為國內多年來極少數獲《Science》子刊《Science Translational Medicine》封面推薦的文章之一，證實了技術的科學性、前沿性和創新性。該技術臨床轉化進展迅速，目前已作為一項成熟的技術，在湖北、河北、安徽、湖南、山東、深圳、天津等7省市獲批上市，開展臨床應用，為中國患者提供一種全新的治療手段。
新聞背景：
載藥囊泡治療腫瘤技術治療膽管癌的詳細技術原理：
具體來解釋，在前期多年的臨床轉化基礎上，載藥囊泡研發團隊進一步發現，載藥囊泡能夠使得膽管癌細胞像吹氣球一樣，不斷脹大直至細胞爆裂，此為一種炎症性細胞死亡形式，稱為細胞焦亡（Pyroptosis），其導致細胞內容物全部釋放進而引發強烈的炎症反應。在上述文章中，該團隊研究發現，膽管癌細胞高表達一種細胞打孔蛋白GSDME的前體，載藥囊泡能夠將GSDME從前體狀態轉化為具有活性形式的打孔蛋白分子，進而在膽管癌細胞表面打孔，引發細胞焦亡。然而，膽管癌瘤組織堅硬緻密，膽管癌細胞四週均有一層緻密的網狀結構成分（醫學上稱之為細胞外基質）包裹著細胞，即便載藥囊泡能夠高效殺傷膽管癌細胞，但囊泡又如何能夠克服網狀結構的阻礙，從而接觸到癌細胞，進而殺傷它們？意想不到的是，其背後的機理卻是免疫。
研發團隊證實載藥囊泡也是一種免疫療法，但與當前的PD-1抗體、CAR-T細胞（均是利用T細胞去殺腫瘤細胞）免疫療法不同，載藥囊泡利用中性粒細胞達到抗腫瘤免疫治療的效果。人體內數量最龐大的免疫細胞就是中性粒細胞，其在人體血液中迴圈流動，壽命僅為7-9個小時。正常機體每天死亡的中性粒細胞在10億數量級以上，但一旦有病原體入侵，成千上萬的中性粒細胞聚集到感染部位，將病原體清除，同時又不可避免地對周圍的細胞外基質成分進行破壞。
該團隊研究發現，載藥囊泡到達膽管癌瘤體上方的膽管腔時，大量的中性粒細胞被募集過來，進而對膽管癌細胞周圍的基質進行破壞，裸露出一個一個的癌細胞，使得它們能夠被載藥囊泡接觸，進而被殺滅即所發現的焦亡。膽管癌細胞的焦亡，則進一步刺激中性粒細胞，使得後者也對癌細胞進行攻擊，此即為免疫細胞殺傷腫瘤細胞。那麼，載藥囊泡又是如何招募中性粒細胞？黃波團隊證實了兩條途徑：首先載藥囊泡包含UDPG（尿苷二磷酸葡萄糖），其次載藥囊泡含有補體C5（一種血清蛋白質），兩者均能夠直接趨化中性粒細胞。另外，膽管癌細胞焦亡時，所釋放的致炎因子，亦能有效吸引中性粒細胞。這樣，通過多種途徑所招募的中性粒細胞實施對膽管癌細胞的二次殺傷。
