為了這一代和將來世世代代保護和改善環境。——出自《人類環境宣言》
回到2009年,一位日本老婦人因耳道感染住進東京都老年醫院。醫生在她的外耳道分泌物中分離出一株真菌,後被證實是假絲酵母菌(又稱念珠菌)屬的新菌種,因此得名耳道假絲酵母菌(俗稱耳念珠菌)。2011年,南韓發表耳念珠菌感染病例報告。該研究一共三個病例,其中兩例來自於2009年獲取的樣本,一例則是從1996年保存下來的樣本。三個病例都曾發生過持續性菌血症,其中兩人死於並發癥。
健客:《細菌傳》在細菌傳中講過敗血症,和菌血症有什麼區別?
雲飛:敗血症和菌血症均屬於感染性疾病,敗血症是指病原微生物進入血液迴圈後,在血液中生長繁殖,並且産生毒素,從而造成全身炎症反應的疾病。菌血症是指病原微生物進入人體血液迴圈後,僅造成在血液中生長繁殖的狀態,沒有導致全身炎症反應的疾病。敗血症患者除了有全身炎症反應外,還會有原發感染部位的症狀,如肺部感染、腸道感染、泌尿系統感染等,患者表現為高熱、畏寒、呼吸困難、頭痛、肌肉酸痛、噁心、嘔吐等症狀。而菌血症患者一般沒有原發感染部位的症狀,可能出現體溫升高,以及局部感染的症狀,如局部皮膚破損後的紅腫、疼痛等。敗血症患者病情發展比較迅速,可能導致嚴重感染性休克、多臟器功能衰竭等;菌血症患者病情相對較輕。此外,敗血症和菌血症均具有一定的傳染性。
假絲酵母菌的主要特徵是細胞呈球形、橢圓形、圓筒形、長條形,有時為不規則形;通過發芽繁殖,可形成假菌絲,少數形成厚膜孢子及真菌絲。假絲酵母菌為酵母型真菌,芽生酵母在特定條件下轉為菌絲後致病力增強。按細胞壁甘露糖蛋白的主要抗原成分不同可分為A和B兩種血清型,據報道,免疫功能正常人群中A型比B型多2倍,免疫功能缺陷者的A、B兩型相等。假絲酵母菌的分子生物學特徵之一是開放閱讀框中CTG三聯體密碼通常編碼絲氨酸,而不是傳統的亮氨酸。
健客:又是酵母啊,假絲酵母菌分不同的血清型,細菌也有類似的情況,在《細菌傳》中講過。
雲飛:嗯,溫故知新。
健客:假菌絲和真菌絲如何區分呢?
雲飛:假菌絲沒有橫隔,各細胞間僅以狹小的面積相連,呈藕節狀,脫落之後,仍為單個細胞,故稱之為假菌絲。真菌絲橫隔處兩細胞寬度一致。有研究表明,真菌絲代表一種獨特的多細胞組織,它是由有限的真菌特異性創新和基因複製進化而來的,是古代真核生物功能的普遍選擇和修飾。酵母是次級簡化的生物,形成菌絲的能力降低,其生命週期的大部分時間都是單細胞。祖先特徵狀態重建意味著酵母來源於絲狀祖先,因此它們代表了複雜性降低的經典例子。
健客:越進化越退化?有點燒腦啊!
雲飛:哈哈,退一步海闊天空嘛。達爾文認為,生物界普遍存在變異,生物的變異是不定向的,隨機的,而自然選擇是定向的,自然條件是生物進化過程中的選擇者,具體的自然條件不同,選擇者就不同,選擇的結果就不同,由於生物所在的環境是多種多樣的,因此,生物適應環境的方式是多種多樣的,經過自然選擇就形成了生物界的多樣性。進退都是自然選擇的結果,都是生物適應環境的方式。
健客:又提到“開放閱讀框”,DNA序列中具有編碼蛋白質潛能的序列。
雲飛:嗯,不錯。
健客:CTG分別是胞嘧啶、胸腺嘧啶和鳥嘌呤,這講過,但是三聯體密碼是什麼意思?
雲飛:哈哈,蛋白質由氨基酸組成。
健客:嗯,在《細菌傳》中講過,20多種氨基酸嘛,絲氨酸和亮氨酸位列其中。
雲飛:遺傳密碼又稱三聯體密碼,由三個連續的核苷酸組成,每個核苷酸包括一個鹼基(A、C、G、U),因此CTG代表一個三聯體密碼。每個三聯體密碼對應一個氨基酸,需要説明的是大部分氨基酸由不止一個三聯體密碼編碼。
假絲酵母菌的代表性臨床致病菌種已發現約16種,包括白念珠菌和熱帶念珠菌、都柏林念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、耳念珠菌等非白念珠菌物種。耳念珠菌與希木龍念珠菌和葡萄牙念珠菌的進化關係比較密切,但與臨床常見念珠菌如白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌相對較遠。事實上,之前提到的南韓病例報告一開始使用標準檢驗流程,鑒定出來是希木龍念珠菌等,直到後來使用DNA測序分析才證實為耳念珠菌。在國際抗真菌監測計劃中,一組罕見念珠菌的調查顯示,2009年之前耳念珠菌是相當罕見的。每年全球病例報告都會發現新的真菌物種,但其中絕大多數被證明是孤立的病例報告,沒有什麼值得恐慌的。中國內地最先由北京大學王輝教授團隊于2018年報道該菌。基因組學研究證實,該菌基因組上存在多個毒力因子編碼基因。磷脂酶、蛋白酶和溶血素在真菌入侵和感染宿主中發揮重要作用。耳念珠菌不同菌株的磷脂酶蛋白酶和溶血素活性差異很大,表明並非所有的耳念珠菌都是致病菌。
健客:又説到感染了,在《細菌傳》中講過。
雲飛:嗯,真菌感染可分為淺度感染和深度感染。
真菌感染的治療歷史可以追溯到古代,當時人們使用各種天然物質來對抗感染。古埃及人和希臘人使用硫磺來處理皮膚真菌病。在中國,中草藥如黃連、白鮮皮等也被用於治療皮膚病。現在,提到真菌病,很多人首先會想到腳氣,它就是由真菌感染引起的,一不小心就中招,發作時腳趾之間會變得非常癢,在醫學上稱為“足癬”,需要使用抗真菌藥物進行治療。常見的外用抗真菌藥物包括復方酮康唑軟膏、達克寧軟膏、鹽酸特比奈芬乳膏、聯苯芐唑軟膏等。其中,復方酮康唑軟膏是目前使用時間最長的國産外用抗真菌製劑,該藥除了可以用於治療足癬外,對手癬、體癬、股癬等其他皮膚淺表真菌感染也有很好療效;該製劑為復方製劑,不僅包括酮康唑抗真菌,還含有兩種有效成分。丙酸氯倍他索激素可用於各種變態反應性疾病,如陰囊皮炎、接觸性皮炎、各種濕疹、蟲咬皮炎,還可用於銀屑病、神經性皮炎的治療;硫酸新黴素可用於細菌感染的治療,如膿皰病、毛囊炎、創面繼發感染。説到這個藥,還要從“對越自衛反擊戰”説起。
1979年3月,中國軍隊對越自衛反擊戰結束後,不甘心失敗的越軍依然多次騷擾入侵中國。1984年新華社報道: 5年來,越軍不斷地向中國境內農場、村寨、學校開槍開炮,發射各種槍彈4萬餘發,打死打傷我邊境軍民235人。迫使邊民離開家園,穴居岩洞。致使31793畝土地難以耕種和管理,數十萬畝橡膠無法收割。52所學校被迫停課,學生不能上學讀書……邊疆各族人民強烈要求邊防部隊嚴懲越南侵略者,保衛祖國領土和邊疆群眾生命財産的安全!
1984年4月27日,中國軍隊進入部署的前沿陣地。28日5點56分,中國軍隊一顆信號彈騰空而起。佈防在以船頭村為中心的猛硐鄉、芭蕉坪、交趾城等地的炮兵陣地上,伴隨著中國軍隊加農炮、榴彈炮、迫擊炮、火箭炮、加榴炮等257門各種火炮發射的陣陣巨響,顆顆炮彈飛向老山,覆蓋了越軍在老山及其越南田蓬、馬林、楊萬船頭、都龍、金平的步兵陣地、炮兵陣地、指揮所和倉庫等414個目標,頓時老山方向紅了半邊天。經過5小時20分的激烈戰鬥,中國軍隊攻下老山主峰。擊斃、擊傷越軍900余人,摧毀越軍火炮30余門、軍車20輛。中國軍隊犧牲官兵233人。經過18天血戰,中國邊防部隊收復老山、者陰山。
戰爭是殘酷的。“4·28”戰役之後,越軍第2軍區前指在河宣省(現河江省)北光縣連續召開了三次軍事會議,旨在反攻。6月11日,越軍向老山及八里河東山組織了一次2個團規模的反擊作戰,被中國軍隊擊退。6月12日,越軍偷襲中國軍隊老山近那拉方向的陣地,守衛該陣地的2連幾乎全部陣亡,偵察兵陣亡。天亮後中國軍隊1個排45人陣亡……南京軍區、濟南軍區、蘭州軍區、北京軍區、瀋陽軍區、成都軍區等分別在老山戰場輪戰,打了近9年,最終,解放軍收復老山、者陰山。
戰爭是艱苦的。悶熱無比的貓耳洞滋生了大量細菌和真菌的生長。股癬和足癬嚴重影響了廣大指戰員的戰鬥力,52.7%的前線官兵因為癬病而繼發其他疾病。中國人民解放軍總後勤部向第二軍醫大學下達了研發皮膚藥的緊急任務,上海長征醫院皮膚科46歲的廖萬清接到任務,復方酮康唑軟膏研製成功,火速送往前線,取得了抗真菌有效率98%以上的療效,解決了爛襠、陰囊糜爛等問題。戰士親切的稱復方酮康唑軟膏為“老山英雄藥”、“萬能良藥”。
健客:這麼重要的任務為什麼要交給廖萬清呢?
雲飛:讓我們認識一下廖萬清吧。1961年,廖萬清從中國人民解放軍第四軍醫大學畢業,分配到第二軍醫大學長征醫院皮膚科工作。1979年,41歲的廖萬清意識到當時國內真菌研究的空白,下決心以此為研究方向,他堅持每天騎40分鐘自行車到復旦大學微生物系當了一年“走讀生”。在研發復方酮康唑軟膏前,廖萬清已經卓有成就。1980年,他帶領團隊發現了一種特殊的致病真菌,並將它命名為S8012格特隱球菌,S代表上海和第二軍醫大學第二附屬醫院,8012意為在1980年12月發現。多年以後,廖萬清説:“那時候研究條件比較簡陋,我就在窗子外面吊個老鼠籠養了20隻老鼠做實驗,我吃饅頭,它也吃饅頭。”該菌種已被美國微生物真菌保藏中心ATCC、比利時微生物真菌保藏中心BCCM、荷蘭微生物真菌保藏中心CBS等多家保藏中心收錄,向全世界供應,開始價格為184美元一株,目前價格已經漲到了376美元一株。廖萬清自豪地説:“國外買到的菌種是第二代的,而我這裡是原創的,這不僅是我個人的榮譽,也證明了中國人同樣可以在世界真菌領域發聲。”
健客:格特隱球菌會引發什麼疾病呢?
雲飛:隱球菌病,主要是肺炎和腦膜炎,也引起皮膚、骨骼或內臟器官感染。隱球菌屬於擔子菌門,包括30多個種,其中引起人類感染的主要有兩種:新型隱球菌和格特隱球菌。據統計,人類的隱球菌感染,80%為新生隱球菌(多為免疫力下降的人群),20%為格特隱球菌,它倆長得非常像。
健客:它們長得像,住的近不近呢?
雲飛:新生隱球菌最常見於鴿子糞;格特隱球菌主要存在於桉樹中。
健客:真是英雄不問出處啊!感染途徑呢?
雲飛:通過呼吸道吸入環境適應能力較強的孢子(直徑1-2微米),還有少部分可以通過消化道、破損的皮膚黏膜感染人類。面對真菌感染,不必草木皆兵,人類是有免疫屏障保護的。
2009年,廖萬清當選中國工程院院士。他發現了9種新的致病真菌及其引起的疾病類型。同時,他還是一名臨床醫生。他曾參與救治一位右上肢真菌感染的農民,從皮膚一直爛到肌肉和血管。經過檢查,該病人同時患有真菌感染和細菌感染,會診後部分醫生認為要截肢,但廖院士考慮後拒絕了這一方案,他堅持要保守治療。在保全病人生命的前提下,盡可能地保證他未來的生活和勞動能力。一個多小時的救治時間過去了,在外科醫生的保障下,病人壞死的部分被皮膚科醫生全部清除,繼續進行抗真菌協同治療,沒有出現不良反應,康復後身體和生活一切良好。他常説:“醫生的工作是救治病人,要一切為了病人著想,不僅治療疾病,還要盡可能保障他未來的生活狀態。”2023年,廖萬清榮獲吳階平醫學獎。
健客:皮膚感染是淺度感染,如果真菌侵入到人體內部,將會對健康造成更嚴重的危害。我的理解對嗎?
雲飛:對的。真菌侵入人體組織、血液,並在其中生長繁殖導致組織損害、器官功能障礙和炎症反應,引發侵襲性真菌病(IFD)。
2021年,印度報告了超過4.5萬例毛黴菌感染病例,超過4300人死亡。毛黴菌病又被稱為毛霉病,是指自然環境中存在的毛霉目真菌引起的系統性真菌感染性疾病。近年來,由於造血幹細胞移植、實體器官移植、腫瘤化療、廣譜抗生素及糖皮質激素、免疫抑製劑的廣泛應用,侵襲性真菌感染的患病率呈顯著上升趨勢。據統計,全球每年約3億人罹患嚴重的真菌感染,其中侵襲性真菌病年發病率約27.2例/10萬例,且以每年0.9%的比例增加,致死率高達27.6%。侵襲性真菌感染主要與念珠菌和曲霉相關,佔真菌感染的90%左右。
15年前發現的耳念珠菌已被認為是地球上最危險的真菌病原體之一。2023年3月20日,美國疾病控制和預防中心(CDC)表示,耳念珠菌正在以“驚人的速度”傳播,目前已遍佈美國一半以上的州,成為緊迫的公共衛生威脅。耳念珠菌可導致免疫系統較弱的人患上嚴重疾病,且具有耐藥性。從2019年到2020年,美國的感染人數增加了59%,達到756人,2021年感染人數增加了95%,達到1471人,2022年感染人數進一步上升,達到2377人。紐約流行病專家賈韋德表示,新的發現“令人擔憂”,由於感染通常發生在重病患者身上,因此主要任務是防止真菌傳給醫院重症監護病房的患者,但不幸的是,此類真菌具有極端生存和繁殖能力。
美國疾病控制和預防中心稱,近一半感染了耳念珠菌的患者會在90天內死亡,但不清楚有多少死亡可以直接歸咎於這種真菌。因為被感染的人通常還面臨著其他多種健康問題,耳念珠菌既可能是直接死亡原因,也可能是與其他不良健康因素一起加速死亡的原因。
健客:之前南韓的病例報告説是死於並發癥。
雲飛:嗯,耳念珠菌受到高度關注,被稱為超級真菌,因為致死率高、難治療、難發現、生存能力強。事實上,健康人群感染耳念珠菌的風險很低。日常生活中保持良好的衛生習慣,大可不必擔憂。
健客:怎能不焦慮,現在災難片、驚悚片、恐怖片都拿真菌感染説事。
雲飛:好像是啊,遠的不説,2021年由美國和南非聯合拍攝的影片《蓋亞》、2022年德國電影《圈養》和2023年美劇《最後生還者》都是相關題材。雖純屬虛構,但不乏隱喻。在現實中,蟲草菌並不會傳播到人類身上,而耳念珠菌也不會像美劇裏的蟲草菌一樣控制宿主行為使其變成喪屍。儘管如此,約翰霍普金斯大學公共衛生學院的微生物學家和免疫學家卡薩德瓦爾表示,耳念珠菌的出現是“可怕未來的前兆”。阿拉巴馬大學伯明翰分校的傳染病專家彼得也表示,這一新物種可以在首次出現後不到15年突然成為全球病原體——這非常值得注意。
卡薩德瓦爾著眼于這種致命真菌的興起,認為可能是氣候變化導致的。在某種程度上,我們還沒有意識到溫度在真菌感染中的保護作用,因為目前困擾動物和人類的大多數病毒和細菌疾病通常是從其他溫暖的宿主那裏獲得的,這意味著它們已經適應了哺乳動物的溫度,可以相對容易地傳播。但是,當你專注于環境獲得的微生物,特別是真菌時,情況就會發生變化。雖然許多自然環境中的真菌仍然無法在人類體溫下存活,但有的真菌可以,有的真菌正在完成這種進化,也許耳念珠菌就是一個警告。全球變暖可能對真菌種群産生重大影響。首先,氣候變暖可以改變耐熱和易感物種的分佈,有利於那些更耐熱的物種,併為更多的環境真菌傳播及其與人群更密切的接觸創造條件。其次,在強大的選擇壓力下,耐熱菌種的流行率可能會增加。
健客:真菌能否適應足夠高的溫度以威脅全人類呢?
雲飛:哈哈,不是能否威脅,而是何時爆發,也許倒計時已經開始。
健客:我似乎看到免疫屏障岌岌可危,聽到倒計時的滴答聲。
雲飛:關注人類必須關注自然,破壞環境無異於自殺。
剛剛過去的2024年6月5日是第53個世界環境日,反映了世界各國人民對環境問題的認識和態度,表達了人類對美好環境的嚮往和追求,是聯合國鼓勵全世界對環境的認識和行動的主要工具,也是聯合國促進全球環境意識、提高對環境問題的注意並採取行動的主要媒介之一。讓我們記住1972年6月5日,聯合國在瑞典首都斯德哥爾摩舉行第一次人類環境會議,通過了著名的《人類環境宣言》及保護全球環境的“行動計劃”,提出“為了這一代和將來世世代代保護和改善環境”的口號。2024年世界環境日主題是“土地修復、荒漠化和乾旱韌性”。在中國,各地各單位緊密圍繞“全面推進美麗中國建設”,結合本地實際,組織開展了各項活動。
欲知後事如何,且聽下回分解。