研究人員在進行免疫檢查點抑製劑新藥的研發。

◎實習記者于紫月

當前，腫瘤免疫治療研究方興未艾。作為免疫治療的兩大主要分支之一，免疫檢查點阻斷療法被醫學界寄予厚望，近年來發展快速、成效喜人。當然，任何一種新興療法都不是完美無缺的，如何揚長避短也成為學界的研究熱點。

免疫檢查點阻斷療法的作用原理是什麼？適用於哪些癌症？未來將如何發展？帶著上述問題，科技日報記者採訪了相關專家。

為“受困”免疫細胞解除“剎車”

天津醫科大學腫瘤醫院生物治療科主任、天津市腫瘤免疫與生物治療重點實驗室主任任秀寶介紹，當前治療腫瘤的思路大體上有以下幾種。一是通過手術切除腫瘤組織。二是利用藥物或高能射線消滅腫瘤細胞，即放療、化療和靶向治療。以上兩種方法都是以直接清除腫瘤細胞為目的。三是另辟蹊徑的免疫治療，通過激發人體自身的免疫系統，激活或增強免疫細胞“作戰”能力，從而消滅腫瘤細胞。

免疫治療主要有兩大分支：免疫細胞療法和免疫檢查點阻斷療法。大家熟知的免疫細胞療法有大名鼎鼎的嵌合抗原受體T細胞（CAR－T）療法、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法等；而免疫檢查點阻斷療法主要使用各類免疫檢查點抑製劑進行治療。相比于動輒百萬元一針的CAR－T等免疫細胞産品，相對便宜的免疫檢查點抑製劑似乎更能“飛入尋常百姓家”。

免疫檢查點抑製劑是如何起作用的？

免疫細胞是身體的“衛士”，正常情況下免疫細胞能夠發現、識別、清除腫瘤細胞。但腫瘤細胞也不是“吃素”的，它們能夠抑制免疫細胞活性，從而逃脫被清除的命運。這在醫學上被稱為“腫瘤免疫逃逸”。

免疫檢查點是能抑制免疫細胞過度“興奮”的一系列分子，如果將免疫細胞比作一輛汽車，免疫檢查點就是剎車，能夠保障免疫細胞在適度範圍內正常工作，進而與入侵身體的細菌、病毒等“作戰”。但若碰到腫瘤細胞，免疫檢查點就會受其影響，過分地活化和表達，從而過度抑制免疫細胞活性，導致免疫細胞功能下降，發生腫瘤免疫逃逸。

因此，為了阻止腫瘤微環境中的免疫檢查點過分表達，研究人員開發了免疫檢查點抑製劑。免疫檢查點抑製劑就相當於給汽車解除剎車，讓免疫細胞這輛車正常跑起來，從而遏制腫瘤發展。

天津醫科大學腫瘤醫院生物治療科主任醫師、副教授劉亮説：“目前，臨床上主要有兩類免疫檢查點抑製劑，即程式性細胞死亡蛋白1（PD－1）抗體或其配體（PDL－1）抗體，以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA－4）抗體。這些抑製劑可用於肺癌、胃癌等20多種癌症的治療，基本覆蓋常見的癌症類型。”

多療法聯用實現效果最大化

免疫檢查點阻斷療法具有多項優勢，發展迅速。臨床數據顯示，與傳統療法相比，免疫檢查點阻斷療法能夠誘導患者的免疫系統産生更加有效和持續的應答，取得良好的治療效果。

2011年，CTLA－4抗體作為首個獲得美國食品藥品監督管理局批准的免疫檢查點抑製劑，用於晚期黑色素瘤治療，取得了良好的臨床效果。2014年以來，PD－1抗體等也相繼獲批進入臨床。另外，免疫檢查點抑製劑性價比較高，其中不少已被納入醫保，臨床應用已較為普遍。

然而，“面對惡性腫瘤，‘單打獨鬥’效果並不是特別理想，需要聯合多種療法才能達到療效最大化。”任秀寶説，免疫檢查點抑製劑與其他類型的抗腫瘤藥物聯用，有望進一步提高響應性、延長應答時間。在不影響療效的前提下，還可以通過劑量調整，降低疲勞、炎症等不良反應，提高用藥安全水準。當前，該療法的聯用策略主要包括兩種免疫檢查點抑製劑聯用、與放療聯用、與化療藥物聯用、與靶向藥物聯用、與細胞免疫療法聯用等。

日前，任秀寶團隊研究發現免疫檢查點抑製劑在與化療聯合的基礎上，加上成本較低的H1抗組胺藥物，可以提高晚期原發性肺癌的療效，並降低患者不良反應發生率。

“最開始，免疫檢查點抑製劑通常用於癌症晚期，即經過手術、放療、化療這‘三板斧’之後才會使用。如今免疫檢查點抑製劑在多手段綜合治療策略中愈發受到重視，應用關口日益前移。”劉亮説，如今，免疫檢查點抑製劑已在肺癌的術前新輔助治療方面收穫多個成功案例，在食管癌治療方面也取得較好進展，還有一些術後輔助的探索正在進行。

未來還有多重難關需攻克

提及獲益，這位與癌症患者打了近20年交道的醫生面露幾分喜色，聲音也輕快起來，任秀寶説：“免疫檢查點阻斷療法使患者獲益良多。以非小細胞肺癌為例，以前患者5年生存率不會超過5％，現在基本可以達到30％，有效延長了患者的生存時間。對其他類型癌症的治療也有很大進步，包括肝癌、腎癌、膀胱癌，以及一些特定類型的胃癌等。”

“不過，腫瘤的致病因素太複雜，其發生發展以及微環境差異性太大。”任秀寶説，迄今為止，人們對腫瘤的認知僅是冰山一角，未來還有很長的路要走。如何高效準確地篩選出獲益人群，怎樣確定更加完善的個性化聯合診療方案，如何進一步減少不良反應等，都是免疫檢查點阻斷療法必須攻克的難關。

近年來，我國大力支援免疫治療等新興療法的相關研究，為其營造良好的科研環境和臨床試驗條件。據不完全統計，2021年以來，已有5個省市相繼發佈相關政策，推動免疫治療、個性化用藥方案等的研究。

“繼手術、化療、放療、靶向治療後，免疫治療被認為是腫瘤治療的又一里程碑，免疫檢查點阻斷療法被視為該領域的一項革命性突破。我們期待在不久的將來，免疫檢查點阻斷療法迎來更新、更大進展，為腫瘤患者帶來更多選擇。”任秀寶説。