1928年，英國科學家亞歷山大·弗萊明（Alexandra Fleming）發現盤尼西林並開創了微生物藥物的新領域。在隨後的幾十年裏，天然産物的藥物開發一直是新藥研發領域的熱點和前沿。後來，隨著分子靶位篩選理論和高通量篩選技術的應用，傳統的天然産物藥物研究策略逐漸失去了優勢。如今，基因組測序探明微生物中蘊含著大量未開發的次級代謝産物基因簇，天然産物的藥物開發迎來了新的時機，再次成為熱點和前沿。

中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所研究員郭正彥有幸見證、參與了近20餘年來天然産物藥物開發領域跌宕起伏的發展歷程，即便是在不被看好的時候，他也仍然將其視作終身的事業，一步一個腳印，不斷地突破自己的“天花板”。

郭正彥在做實驗

現如今，郭正彥再次向自己發起了新的挑戰，他正積極組建新的研究團隊，基於“建物致用”的合成生物學策略，聚焦抗感染抗腫瘤微生物天然産物（藥物）的高效發現，為微生物藥物的創制貢獻自己的一份力量。他將與志同道合者運用生物資訊學、遺傳學、有機化學和生物化學等多學科交叉技術方法，開展基因組資訊驅動抗耐藥菌、抗病毒、抗真菌活性小分子的高效發現，生物合成機制的解析及其合成生物學研究，共同拓展藥物分子的來源，為新藥物的可持續創制提供保障。

求知若渴 初探微藥

1999年的夏天，結束高考的郭正彥開始在自己的村子裏到處尋人，親戚、老師……凡是他熟悉的、有見識的長輩都被他拜訪過了。這是為了諮詢一個問題——大學報什麼專業好？彼時，郭正彥是村裏僅有的兩名考上大學的學生之一，在消息相對閉塞、師資匱乏、缺少參考樣本的農村，沒有人能給他一個“標準答案”。只有農業、礦業和醫學是他大概知道“學了以後能做什麼”的專業，但是這幾個專業發展前景如何呢？正當其不知所措之際，親戚中一位德高望重的老者為他指點了迷津：“農業是國之根本，中國是農業大國，況且民以食為天，無論如何國家不會輕視農業發展。”就這樣，郭正彥將農業院校作為第一志願。很快，他被西北農林科技大學錄取，並在此度過了10年的本、碩、博學習生涯。

在本科所學的眾多基礎課程中，郭正彥對農藥化學印象最深刻，也最感興趣：“農藥化學涉及食品安全，和我們生活很密切。那時候和現在一樣，很多人談農藥色變，但其實學習之後才發現，原來農藥被我們‘妖魔化’了。”碩士時期，郭正彥開始跟隨著名的農藥專家吳文君教授從事農藥化學研究。吳文君教授長期從事利用天然産物（植物、微生物）創制新農藥的研究，在國內外農藥界有較高知名度。按照郭正彥的初衷：既然已經拜入這樣一位名師門下，自然要學習老師的看家本領。然而老先生卻説：“植物藥（中草藥）在中國已經被研究了幾千年，目前已發現的植物都被研究過，但是微生物天然産物是近一個世紀才開始研究的，還有很多新的分子等待發現，你可以選擇這個方向。”於是，郭正彥選擇新型農用抗生素的創製作為自己研究生期間的研究方向。

廣義地講，自然界的所有物質都應稱為天然産物，但在化學學科內，天然産物專指由動植物、海洋生物和微生物體內分離出來的次生代謝産物，以及生物體內源性生理活性化合物。微生物産生的次級代謝産物有著多種多樣的生物活性，可作為抗癌藥、抗寄生蟲藥、消炎藥、除草劑、飼料添加劑、免疫抑製劑等，在人類健康、病蟲害防治及食品安全方面發揮著重要作用。據統計，1981—2006年間在國際上批准的藥物中，超過50%來源於天然産物、天然産物的衍生物或模擬天然産物藥效基團的合成化合物，而藥理活性是藥物研發的基礎和核心，是必要條件。因此，當時的研究主流是選擇能産生高活性物質的微生物作為研究材料發現新的次級代謝産物。郭正彥閱讀了大量的文獻，通過比較發現特殊環境來源的微生物産生新的抗生素概率更高，於是他在課題設計選擇上選取了5株不同生境來源菌株作為自己的研究材料，其中有高活性菌株2株、中等活性菌株3株。這在旁人看來簡直是“自討苦吃”，自己給自己增加工作量和難度。然而郭正彥內心堅信“發現微生物代謝新的天然産物本身需要承擔巨大的重復風險，只有多渠道地增加‘特殊’菌株才能增加發現新化合物的機會”。

“就像開盲盒一樣，沒人知道從哪一種微生物中才能發現新的次級代謝産物。”郭正彥回憶，在那個領域內科研人才缺乏、消息傳遞手段落後的“一窮二白”的年代，他需要完成的發酵、菌種篩選、菌種鑒定、結構解析等工作根本沒有人教，只有《微生物藥物學》《波譜解析》等寥寥幾本著作可供他自學參考。不僅如此，那時實驗室僅有兩台高效液相色譜儀，大家都在排隊使用。為了保證研究進度，郭正彥甚至連續兩年不曾回家過年，就為了在假期得到使用儀器的機會。但無論他如何小心謹慎、付出多少努力，隨著研究的推進，5株菌裏還是有2株“做著做著因為各種原因做不下去了”：“我嘗試了所有我能嘗試的方法想要繼續，最終發現還是解決不了當時的問題，迫不得已才放棄了對這2株菌的研究。”不久後，又有1株菌遺憾退場。“最後挑出來2株菌，一株就是白黃菌素産生菌，另外一株提取出來的二次代謝産物活性不夠，最終也放棄了。”此時已經是郭正彥攻讀博士的第二個學期，將近5年時間，只取得一項成果——有人問他：看著自己的研究樣本一個一個隨著時間被淘汰，甚至到博士畢業時很可能落得一無所有，你難道不恐慌、不痛苦嗎？郭正彥的回答有些出乎意料：“科研嘛，哪有容易的，每一項成果産出都是困難重重，即使全都失敗了也不稀奇。因為早就有這種心理準備，所以不覺得痛苦，甚至不覺得這是大困難，最後有收穫反而讓我覺得研究非常順利。”

對知識的渴望和對未知的好奇驅使著郭正彥不斷攀登，精益求精。在微生物天然産物研究領域，從菌種的篩選、培養、提取、代謝分析，到産出、應用等，郭正彥了解並能夠勝任大部分研究工作，但他心中的一整張“科研拼圖”中唯獨缺了一塊“上游的遺傳技術”。“我一直不甘心在整個研究體系中唯獨沒有弄懂這個問題，我總覺得這是‘不完整的’，所以非常想尋找一個機會去從事相關研究。”因此郭正彥開始四處聯繫科研單位，以尋求合適的學習與實踐機會。

砥礪前行 攀登不止

2012年，恰逢陳義華教授回國組建團隊，郭正彥與其見面後一拍即合。萬分欣喜之下，雙方竟完全忘記商討工作待遇等問題，只針對科研問題進行一番熱烈討論後便約定前往中國科學院微生物研究所共同努力。

在中國科學院微生物研究所的9年，是郭正彥科研生涯快速成長和轉變的9年。

郭正彥

2012年正式加入陳義華教授課題組的郭正彥已經擁有了兩年的科研工作經驗，此時他十分清楚自己在哪些方面有待提升，因此目標明確，步履堅定。無論做任何事，遇到怎樣的困難，郭正彥總是“逼迫”自己儘快克服。他説：“人可以有不擅長的工作，但千萬不能有短板，否則將來無論做什麼事都會出問題。”

前5年，郭正彥專注于微生物水溶性天然産物的研究，一路穩紮穩打。他以鏈絲菌素為例闡明瞭D-古洛糖胺的生物合成機制，鑒定了首個修飾胍基亞胺的N-糖基轉移酶StnG，提升了對含相關糖基化合物的分析水準，促進其開發。在解析庚糖的生物合成機制的工作中，他解析了細菌天然産物所含有的四類庚糖骨架中兩類的形成機制，首次發現革蘭氏陽性細菌可以合成二磷酸腺苷庚糖（ADP-heptose）這一炎症因子，揭示了潮黴素B中新穎的庚糖的生物合成機制，證實G+細菌也可以合成ADP-庚糖類炎症因子。相關研究成果分別發表在《德國應用化學》和《美國國家科學院院刊》上。

除了水溶性天然産物，在博士階段發現的白黃菌素“由於活性不高而無法進一步深入研究”的難題也一直困擾著郭正彥。隨著對生物合成的進一步理解，他與合作者提出了基於構效關係和次級代謝多樣性，通過理性設計和組合生物合成高效提高白黃菌素活性的思路。

通過比較發現，白黃素菌與二聚化的環六肽類化合物chloptosin和himastatin的單體非常相似，都含有獨特的吡咯吲哚環結構單元。經分析小球蛋白、小球蛋白的單體和二聚化分子的構效關係，郭正彥及其合作者猜想：如果能在吡咯吲哚芳香環上形成位置特異性的C5-C5聯芳基的白黃菌素二聚化産物，其生物活性將會大大提高。但如此複雜的分子中，吡咯咧跺芳香環上位置特異性的聯芳基二聚反應在化學上是極大的挑戰。圍繞這一設想，郭正彥等人解析了白黃菌素的生物合成途徑，通過操作生物合成基因獲得了多種白黃菌素的衍生物。同時，得益於微生物次級代謝豐富的多樣性，他們挑選了識別類似環六肽底物的催化二聚化反應的細胞色素P450同工酶（P450酶ClpS和HmtS），採用組合生物合成技術獲得了兩個C5-C5位碳碳鍵連接的白黃菌素的聯芳基二聚化衍生物。

隨後的活性測試證明，如同郭正彥及其團隊設計的那樣，兩個二聚化白黃菌素衍生物的抗菌和抗腫瘤活性相對單體都提高10～120倍以上，達到納摩爾級，為白黃菌素類化合物的下一步研發奠定了堅實的基礎，相關文章發表在《美國化學會會刊》上。此外，郭正彥也非常關注新技術新策略在微生物天然産物發掘中的應用。隨著人工智慧和機器學習的廣泛興起，郭正彥與合作者利用深度學習策略，從人體微生物相關數據庫獲得了十多個對多重耐藥菌具有良好活性的抗菌肽，為微生物天然産物的高效發現探索了新路徑……一項項接連誕生的優秀成果背後，是郭正彥始終如一的好奇心、責任心和進取心。

發起新挑戰 邁向新征程

從求學時期夯實基礎、不斷積累，到加入中國科學院微生物研究所厚積薄發、成果頻出，這是郭正彥人生中最重要的兩個時期，用他自己的話説：“離開中國科學院微生物研究所之前，我的科研生涯可以概括為‘自上而下’‘格物致知’的基礎性研究，那下一步將是‘自下而上’‘建物致用’的應用基礎性研究。”這樣的轉變與中國科學院微生物研究所整體科研理念息息相關。作為一個具有雄厚基礎、強大實力和廣泛影響的綜合性微生物學研究和微生物技術研發機構，中國科學院微生物研究所比高校更加注重成果轉化與實踐應用，郭正彥自然而然開始更加關注新藥研發環節中的“落地”環節。當前，面向臨床開發新藥即是郭正彥的主要目標。

因為這一新目標，2021年9月，郭正彥離開中國科學院微生物研究所來到了中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所，從頭開始組建自己的團隊，向抗感染抗腫瘤微生物天然産物（藥物）的創制發起了衝鋒。他是這樣回答眾人的疑問的：“有句話説得好，‘生命在於折騰’。我的目標很明確，就是要不停地挑戰新事物。”在他看來，人生在世，一定要有夢想，既然已經把生命傾注于科研，那就要發揮生命的最大力量，懷著自強的夢、自信的心、自律的精神，做到自己能夠做到的極限，不斷地前進、前進、前進。