日前，中國科學院腦科學與智慧技術卓越創新中心（神經科學研究所）竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作，揭示了快速抗抑鬱新藥的關鍵分子機制，為靶向NMDA受體設計新型抗抑鬱藥的研發提供了重要基礎。7月28日，《自然》線上發表了這項研究成果。

抑鬱症是一種最常見的精神疾病。氯胺酮作為能快速起效的新型抗抑鬱藥，是抗抑鬱領域近幾十年來最重要的發現。但是，氯胺酮會造成分離性幻覺等副作用，並有作為娛樂性毒品被濫用的風險，極大地限制了它的臨床應用。因此，研發副作用更小且能快速起效的新型抗抑鬱藥，一直是全世界眾多科學家努力的方向。

在這項研究中，竺淑佳團隊聚焦在成年哺乳動物腦內表達最豐富的兩種亞型GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B NMDA受體上，前期利用真核細胞表達系統進行了大量蛋白表達與純化的條件摸索。在得到穩定的NMDA受體蛋白後，研究人員結合冷凍電鏡技術解析了氯胺酮結合的人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亞型NMDA受體的三維結構。

“我們團隊通過點突變篩選及電生理實驗鑒定了GluN1-N616及GluN2A-L642(同源GluN2B-L643)這兩個關鍵氨基酸是參與氯胺酮結合的關鍵氨基酸。這兩個位點的突變會顯著影響氯胺酮抑制NMDA受體通道活性的效力，有力地證明了這兩個關鍵氨基酸在氯胺酮抑制通道活性過程中發揮重要作用。”論文共同通訊作者竺淑佳研究員解釋説。

為了進一步解析受體與氯胺酮之間的相互作用，羅成研究組進行了分子動力學模擬。論文共同通訊作者羅成告訴《中國科學報》：“模擬結果發現，GluN2A-L642對氯胺酮結合能的貢獻最大，其疏水側鏈可與氯胺酮形成疏水作用，同時發現了GluN1-N616會與氯胺酮形成氫鍵作用。”

該研究通過電鏡“看到”並確認了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點，並揭示了GluN1-N616的氫鍵作用和GluN2A-L642的疏水作用，在氯胺酮穩定結合在NMDA受體的通道空腔內並阻斷通道的過程中起著關鍵作用。研究人員還進一步探討了手性異構體R-氯胺酮和S-氯胺酮在結合和分子機制上的相同點和差異點。

中科院院士蒲慕明表示，這一系列發現揭示了靶向谷氨酸能受體快速抗抑鬱新藥的分子機制，為抗抑鬱新藥設計和個性化精確醫療提供重要資訊。

中科院院士張明傑對此也有很高的評價：該研究給出了一個非常直接的氯胺酮如何和離子通道中關鍵氨基酸互相作用的機制，並提供了如何通過這些結構資訊來設計新的化合物，讓這些化合物能夠達到更有選擇性，更有效的抑制NMDA受體的活性，而同時能降低藥物類似成癮等的副作用，有著極其重要的科學意義和臨床價值。值得一提的是，這一突破是竺淑佳團隊多年來專心繫統地研究NMDA受體的作用機制的結晶。他們上個月在《神經元》發表了一篇研究論文，該論文系統地闡述了NMDA受體的活性如何受配體及各種小分子調節。

浙江大學醫藥學部主任、中科院院士段樹民認為，在氯胺酮快速抗抑鬱機制研究方面，我國科學家這幾年有持續的高品質工作産出，顯示我國在這一領域的研究走在了國際前沿。(陸琦 黃辛)

相關論文資訊：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9