他系統發展了藥物靶標發現和藥物設計等理論計算新方法,為新藥研究提供強有力工具,獲得國際廣泛應用;他設計高效探針分子,深入闡明和確證候選靶標的作用機制和藥理功能;他設計的多個候選新藥進入臨床和臨床前研究,為藥物創新奠定基礎。

他就是中國科學院上海藥物研究所所長蔣華良研究員,“藥物科學”這個新興交叉學科領域的第一位院士。

“新藥研究是一個系統工程化的科技創新活動”

2017年5月,由上海藥物所設計研發的抗阿爾茨海默症1類新藥氟諾哌齊獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的臨床試驗批件。其中,蔣華良團隊精確計算並測定相關藥物作用機制,提出與乙酰膽鹼酯酶“快結合、慢解離”的抑製劑可能會有較好的治療效果。氟諾哌齊正是基於這一新作用機制而設計的新一代乙酰膽酯酶抑製劑。此藥上市後將會極大滿足現在臨床抗阿爾茨海默症藥物短缺的緊迫需求。

在蔣華良看來,“新藥研究是一個系統工程化的科技創新活動,需要化學、生物學、數理科學、電腦科學的交叉融合,也是學科新生長點的源泉”。他清楚地意識到,在當今科學迅速發展的時代,必須整合優勢隊伍,打破學科界限。他領導的研究群體由計算化學、計算生物學、合成化學、分子生物學和結構生物學研究人員組成,建立了適應現代科技發展新趨勢的新藥研究模式。他還與所內十余個課題組在合作中組成創新團隊,開展有關研究。

B型G蛋白偶聯受體(GPCR)是人體內最大的膜受體蛋白家族,在細胞信號轉導中發揮重要作用。它與人類疾病關係密切,是最大的藥物靶標蛋白家族,目前40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。其中,胰高血糖素受體(GCGR)參與調節體內血糖穩態,是治療2型糖尿病的重要靶點。由於其結構資訊的缺失,不僅限制人們對GCGR與其天然配體和小分子拮抗劑或激動劑相互作用機制的理解,也影響了靶向該受體的藥物研發。

2015年,蔣華良和同事王明偉課題組合作,採用電腦模擬、冷凍電鏡、定點突變、氫氘交換質譜、二硫鍵交聯以及生物質譜等多種技術,對全長GCGR處於不同功能狀態下的三維構象開展系統研究,邁出了闡明B型GPCR全長分子結構和動態構象的關鍵一步。

2017年,蔣華良和民盟盟員吳蓓麗及同事王明偉3個課題組緊密合作,首次測定GCGR全長蛋白的三維結構,並揭示了該受體不同結構域對其活化的調控機制。這項成果有助於為2型糖尿病治療新藥的研發提供新的思路。相關研究論文在《自然》雜誌上發表。

能夠站在藥物科學研究的前沿,蔣華良的拼命和勤奮有口皆碑。特別是在上海藥物研究所師從嵇汝運院士和陳凱先院士進行藥物分子設計研究後,蔣華良更是被同事稱為“拼命三郎”。

1993年,藥物所實驗室的電腦設備安裝後,為了延長工作時間,蔣華良索性晚上就睡在實驗室,這樣的狀態一直持續到1997年年底,長達5年時間。在藥物所攻讀博士期間,節假日對他來説形同虛設,通宵達旦地工作已是常態。取得博士學位時,蔣華良已發表了10多篇論文,博士畢業論文被評為中國科學院優秀論文。

2003年抗擊SARS期間,蔣華良領導實驗室的科研人員全面投入到尋找抗SARS藥物的研究中。為了獲得抗SARS藥物研究的蛋白質樣品,蔣華良和他的團隊連續工作三晝夜,率先在國際上成功表達了SARS重要蛋白,獲得了一條可能的SARS感染途徑,發現了一批有效的抗SARS病毒化合物。

在2007年度國家科學技術獎勵大會上,蔣華良和他的研究小組以“重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關係研究及其藥物設計”獲得國家自然科學獎二等獎。

蔣華良在一次彙報工作中説:“上海藥物所的團隊協作是以具體疾病研究為中心,打破課題組界限,實行首席科學家領銜、多學科協同創新的機制,因此取得的效果比較明顯,2015年有5個新藥進入臨床,2016年有7個,2017年則達到了9個。”

“我喜歡跨界做科研的感覺”

作為該校1983屆校友,蔣華良在當選中科院院士後,第一時間向當年的班主任兼物理老師沈烈毅發微信:“萬分感謝母校的培養與厚愛,請代我向所有任課教師問好!”

翌日上午,江蘇省武進高級中學以座談會的形式回顧當年蔣華良院士在母校學習的情景。沈烈毅老師回憶説:“蔣華良從小家裏比較清貧,母親是農民,父親是普通工人。在學校一個月伙食費(指午餐)只有4.5元。每天只能吃點蔬菜,一個星期只能吃一次肉。我記得為了給他改善伙食,他的初中語文老師蔣霞就經常做飯菜送給他吃。”

“蔣華良學習態度非常端正和積極,敢於暴露自己在學習上的不足。開始他對化學興趣不大,但是在老師的鼓勵下,虛心接受老師的建議,從聽課效率開始,步步走來,如今成了這一領域的科學家。”化學課老師丁耀良説。

儘管已經過去三十多年了,但蔣華良的高中語文老師毛健林還清晰地記得這樣一堂語文課:“一次班級對外公開課,聽課老師超過了200位。我因為緊張竟然在講讀文言文時漏講了兩句話,課堂臨近結束時,蔣華良舉手提醒課文中還有兩句沒有講解。”

在蔣華良的中學時代,對於填報大學志願,老師有很大的話語權。1983年,原本填報了數學、理論物理學專業的蔣華良,居然收到了南京大學化學系的錄取通知書。原來,他的數學老師周亞瑜認為“讀化學,將來可以去化工廠,工資待遇好”。出於對這個績優生的偏愛,他幫蔣華良更改了志願。

對化學沒興趣,又不能轉係,蔣華良只好自學數學和物理學課程。不過,沒多久,他就喜歡上了理論化學、物理化學方向,靠自學還考了個第一。

多年後,蔣華良感慨地説:“這反而成就了我更寬廣的知識基礎,畢業後先去了華東師範大學攻讀量子化學碩士,再到上海藥物所從事藥物設計,我喜歡跨界做科研的感覺。”

“沒有一個成功的科學家沒受到好科普的影響”

雖然日常工作繁忙,但蔣華良仍時常擠出時間和精力用於科普宣傳,在自己的微網志平臺上發表了幾十篇科普文章。其中,《紅燒肉中的著名化學反應——美拉德反應》介紹了不用醬油燒紅燒肉和焦糖的製作方法,發佈之初即有十多萬人點擊。此篇文章曾被上海市科委製作成微視頻,在地鐵和公交車上播放,該微視頻還獲得了2016年度中國科學院和全國科普微視頻獎。

蔣華良説:“科普是科學普及的簡稱,亦稱大眾科學或者普及科學。我理解的科普至少可以分為兩個層次:一是對非科技工作者普及科學知識,這也稱之為大眾科普。二是對專業科技人員的科普。一般的科普往往注重前者,而忽略對科技人員的科普。”

為什麼專業化的科技人員還需要科普?蔣華良認為,當今科技日趨綜合性和交叉性,掌握單一學科的知識與技能往往不能適應現代科學研究和技術研發的需求。另一方面,當今科技發展十分迅速,一個人要在短時期內掌握新近發展的科技知識和技能非常困難。

“如果及時有相關領域和新發展學科的科普作品發表或推送,將會極大地促進科技本身的發展以及社會和經濟的發展,不但有利於提高普通百姓的科學素養,也有利於提高科技人員的科學素養。因此,科普的力量是無法估量的,可以這麼説,沒有一個成功的科學家或有建樹的工程師沒有受到好的科普的影響。”蔣華良説。

除撰寫科普文章外,蔣華良的隨筆也好評如潮。

蔣華良在一篇《鹹肉蒸飯》中寫道:“眼光與飯粒的油光激烈地碰撞,一股濃郁的豬油、肉和米飯的混合香味,通過鼻腔直衝腦腔。味道是不言而喻的,腌肉已經蒸得呈半透明狀,肥瘦相間,咬一口,肥酥瘦韌。一嘴抿,一吞咽,肉香噴鼻,味道鮮美,從舌頭到胃的食道一路,就像久旱的土地遇到甘露,著實爽快。”讀這樣的句子,雖未吃上一口,但已感覺舌尖上的味道。

“對科學的研究和探索需要代代相繼”

在追求卓越的路上,蔣華良要求自己“清清白白做人,認認真真做事,踏踏實實做學問”,並希望以此影響更多的同行者。

2004年10月,華東理工大學成立藥學院,蔣華良應邀擔任院長。他沒有選擇做簡單的“挂名”院長,而是搭上自己的休息時間,盡心盡力為學院發展出謀劃策。只用了10年時間,藥學院便擁有了一級學科博士點、上海市重點學科、上海高校一流學科以及兩個博士後科研流動站,年均發表SCI收錄論文100余篇,取得國家科技進步二等獎、上海市自然科學一等獎等多項成果。按規定,學校每年給他6萬元的特殊崗位津貼。蔣華良説:“我不要拿津貼,既然答應當這個院長,我一定會盡最大努力將學院辦好。”隨後,他用全部崗位津貼設立獎學金,近300名學生因此受益。

其實,蔣華良自掏腰包獎勵學生的事已不是第一次。10多年前,他就用萬元獎金在上海藥物所設立優秀論文獎,每年獎勵兩名發表重要論文的學生。蔣華良希冀學生“為所崇尚的科學而努力”,因為“對科學的研究和探索是需要代代相繼的”。

也是10年前,上海藥物所在研究抗糖尿病藥物時,需要大量用到根皮苷。根皮苷最早從蘋果皮中被分離,但含量只有萬分之一,而其在甜茶中含量則達5%以上。科研人員從裝甜茶的蛇皮袋裏發現了一張名片,蔣華良便認識了這位湖南芷江的茶農胡應祥。

胡應祥經營當地一種名叫甜茶的野山茶,學名木姜葉柯,具有抗病毒和抗糖尿病等功效。蔣華良先是請藥物所同事與老胡合作,進行有效成分分離和抗糖尿病活性成分篩選研究。甜茶要想在全國銷售,必須向國家衛生計生委申請“新食品原料”。胡應祥從2011年3月開始申報,但他沒有錢做安全性毒理評價,蔣華良和朋友就借給他20萬元。他只有小學文化,上海藥物所科研與新藥推進處為他做智囊團,還陪同他一起答辯。經過6年艱苦努力,終於在去年5月30日獲得了批復。

63歲的胡應祥聞訊後,趴在辦公桌上大哭了一場。他第一個想要分享喜悅的人就是蔣華良。然而蔣華良總是説:“其實,我從湖南芷江的一名茶農身上學到了很多。”如今,芷江縣規劃用四五年的時間把甜茶基地由3100余畝土地擴大到5萬畝。

在此過程中,蔣華良還留意到當地的教育問題。他發動身邊的朋友共同籌集50萬元,由芷江縣委、縣政府聯合社會各界共同耗資200萬元,于2012年6月在大樹坳中學竣工建成“同心·民盟燭光教學樓”。教學樓總建築面積2000平方米,共4層,有22間教室,7個多媒體功能室,是一棟現代化的教學樓。據悉,該校的升學率已進入全縣前5名。

“沒有科學誠信,做出的是假藥,會貽害百姓,最終自己身敗名裂”

從2014年至今,作為中科院上海藥物所所長的蔣華良已經連續5年選取一個字作為畢業典禮致辭的主題,分別為“愛”“情”“緣”“志”“信”。用蔣華良的話來説就是“談情説愛話緣言志講信”。5年5次,他總是娓娓道來,充滿著對畢業生們的無限關愛和美好祝福。特別是今年6月30日,他以“信”為主題,讓2018屆研究生們為之動容。

蔣華良説:“誠信對做科學研究非常重要,現在還有一個專門的詞彙叫‘科學誠信’。科學誠信的內涵就是‘提倡科學道德,維護科學精神,發揚優良學風’。最容易犯的科學誠信問題是數據造假、論文剽竊和重復發表。一旦犯了這樣的錯誤,你的科研生涯就此結束。我們做導師的,最不希望學生犯這樣的錯誤。”

蔣華良在致辭中,舉了一個他親身經歷的例子:“2001年,我的一位研究生寫了一篇論文,投稿《J. Mol. Biol.》。由於我當時把關不嚴,沒有發現他在論文的引言部分抄了一小段德國馬普生物物理研究所一位教授發表在《Science》上的論文的內容。雖然所有的數據均是我的研究生做的,其他地方均是自己寫的,但剽竊行為已經發生。果然,審稿意見返回時,我看到主編的意見是:‘該論文存在剽竊現象,因而不能在我們的刊物上發表’。我仔細檢查了論文,發現了抄襲的內容,當即分別給主編和德國的教授寫了真誠的道歉信。德國教授立即給我回信,表示他是這篇論文的審稿人之一,除了抄襲的內容以外,論文的結果和整體寫作均非常好,並建議我們修改後投稿《Biophysical J.》,最終這篇論文在《Biophysical J.》發表。我與這位德國教授還建立了良好的合作關係,共同培養研究生,合作發表了2篇論文。”

“這件事情對我的那位研究生教育意義也很大,他把這篇論文第一次投稿的原稿貼在他辦公桌邊,引以為戒。他工作做得很出色,提前一年獲得博士學位,到美國耶魯大學又重新攻讀生物統計博士學位,並順利完成博士後研究,在《Nature》等雜誌發表論文,現在美國一所大學做教授。這件事情也説明,犯了錯誤如能及時改正,也是一種誠信。”蔣華良説。

“我們制藥人尤其要遵循‘科學誠信’,沒有科學誠信,臨床前和臨床數據不真實,做出的是假藥,會貽害百姓,最終自己身敗名裂。今年畢業的所有研究生,均沒有犯科學誠信的錯誤。你們是好樣的,我為你們感到驕傲和自豪。希望你們牢記‘誠信’兩字,在今後的學習或工作崗位上保持道德底線,繼續做誠信之人。”蔣華良告誡學生説。

“與誠信密切相關的是‘信譽’。作為科技工作者,你們將用一生的時間來建立自己優良的信譽。在這方面,我們所老一輩科學家為我們樹立了光輝的榜樣。86年來,上海藥物所的科研成果和聲望享譽國內外。這是幾代人的艱苦努力和團結奮鬥的結果,希望同學們帶著上海藥物所的信譽奔向你們的前程,用自己的信譽做藥物所聲譽的維護者和繼承者。”蔣華良最後如是説。

■對話

“我幾乎沒有不愛讀的書”

記者:蔣老師,很多人都説您是一位手不釋卷的讀書人。那麼,對您的職業生涯影響最大的一本書是什麼?

蔣華良:對我目前科學生涯影響最大的不是書,而是作家徐遲最早發表在《人民文學》雜誌上的報告文學《哥德巴赫猜想》。那是1978年,我還在讀初中的時候。這篇報告文學激發了我學習自然科學的興趣。如果硬要説一本書,那就是我高中時讀的《居裏夫人》。居裏夫人刻苦、堅韌的性格及其精神,直到現在仍然影響著我。

記者:作為一位藥物科學家,您閒暇時最喜歡讀哪種類型的書?最不喜歡讀哪種類型的書?

蔣華良:我最喜歡讀數學和理論物理方面的書。我的興趣比較廣泛,幾乎沒有自己不愛讀的書,數學、物理、化學、天文、地理、生物、歷史、文學甚至食譜,我都喜歡讀。

記者:對於想了解您的專業領域的外行讀者,您會推薦哪本科普書?

蔣華良:科學出版社2010年出版的《藥物發現:從病床到華爾街》,由中國科學院上海藥物研究所王明偉研究員根據美國藥物學家Tamas Bartfai和神經生物學家Graham V. Lees所著《Drug Discovery: from Beside to Wall Street》翻譯的,是一本很好的了解藥物研發領域的科普讀物。

■記者手記

蔣華良印象

爽朗、幽默、博學、多才是我採訪蔣華良院士後得到的8字印象,而他則用“正直、善良、包容、堅持”8個字總結了自己。

一個星期天的下午,蔣華良為我沏了一杯湖南芷江的甜茶,我們就這樣在他的所長會議室裏開始了暢談。

蔣華良説:“‘幫人幫自己,害人就害自己’,‘清清白白做人,認認真真做事,踏踏實實做學問’是我的博士生導師嵇汝運院士、陳凱先院士以身作則並一直教導我的。今年是嵇先生誕辰100週年,他的身上許多高尚品德和精神,我將用一生的時間去學習和體會。”

暢談中,我還注意到蔣華良説的兩個關鍵詞:一是“平衡點”;二是“狼性”。他説:“我想學習數學或理論物理,但最後讀了化學。一開始我對化學並沒有什麼興趣,就去尋找自己興趣愛好與所學學科之間的平衡點。化學中有理論化學、計算化學,這就找到了平衡點。在自學了很多物理與化學知識後,再與化學結合起來;後來進入藥學領域,再和藥物結合起來。就這麼交叉起來,成了交叉學科——藥物科學。而‘狼性’就是要像狼一樣自己去覓食、主動出擊。”

令我始料未及的是,作為一名科學家,蔣華良還是個頗有生活情趣的人。他常寫博文,試著用英語唱滬劇、越劇和錫劇,愛自己下廚研究美食,還經常練練書法。會議室一角就擺著他的文房四寶。

“我們制藥人的使命是:‘做中國老百姓吃得起的好藥’,既要‘吃得起’,又要‘好’。”結束採訪時,蔣華良説。

■蔣華良小傳

1965年1月生於江蘇省常州市,籍貫江蘇武進。藥物科學學家,中國科學院上海藥物研究所研究員、博士生導師。曾任第十一、第十二屆全國政協委員,民盟中央常委,民盟上海市委副主委。1987年畢業于南京大學化學系,1992年于華東師範大學獲碩士學位,1995年于中國科學院上海藥物研究所獲博士學位。2017年11月當選為中國科學院院士。

主要從事藥物科學基礎研究和新藥發現。系統發展了藥物作用靶標發現和藥物設計理論計算新方法,為新藥研究提供工具,獲得國際同行和工業界廣泛應用。設計高效探針分子,深入闡明和確證了一系列新靶標的作用機制和藥理功能。研究成果在《Nature》《NatureChemistry》《CancerCell》《CellResearch》《PNAS》《JACS》等國際雜誌上發表論文190余篇,參加《電腦輔助藥物設計-原理/方法及應用》等24部專著的編寫,引起國內外同行廣泛引用和關注。針對肺動脈高壓、精神分裂症和阿爾茨海默症等國內目前尚無自主智慧財産權新藥的重大疾病,與他人合作進行新藥開發研究,數個候選新藥進入臨床研究或獲得臨床批件,並實現技術轉化。

曾獲得國家自然科學獎二等獎、何梁何利科技創新獎、上海市科技進步一等獎等獎項。還曾獲國家傑出青年基金、第五屆中國青年科學家獎、上海市第八屆十大科技精英、首批上海市領軍人才、“第八屆中科院傑出青年獎”。