詩人卡梅利曾如是寫道：“列奧納多，你為何如此煩惱？”這種情緒在列奧納多畫藝精湛、人物表情痛苦的《聖哲羅姆》中有所體現。作品的創作始於1480年，現藏于教廷，尚未完成。它與《博士來拜》一樣都只是處在單色底層色的階段，《博士來拜》是1481年初受人之托開始創作，但第二年列奧納多沒有完成就前往米蘭。1482年的目錄中曾提及“許多聖哲羅姆的畫像”，這些都是為《聖哲羅姆》作的預備性習作，但已經失傳。惟一與此畫有關的素描是畫于70年代末的一張“聖母子像”底部的一對獅子頭。
身處荒野的聖哲羅姆是畫家喜歡創作的題材。馬薩喬、皮耶羅·德拉·弗蘭切斯卡、曼特尼亞、貝利尼和洛倫佐·洛托都刻畫過他的形象。吉蘭達約為佛羅倫薩的“萬聖節教堂”製作的一幅小型壁畫幾乎與列奧納多創作這幅畫的時間一致，該壁畫現在還在原處。聖哲羅姆（又稱古羅拉莫或希羅尼穆斯）是4世紀希臘學者，是早期教父中最為博學和雄辯的一位，他因將《聖經》翻譯成拉丁文而聞名遐邇。他是宗教與人文主義完美結合的象徵，他曾在敘利亞的沙漠裏隱居過一段時間，這段戲劇性經歷倍受畫家的鍾愛。據記載，他從374年至378年大約共在沙漠中呆了5年的時間。羅姆當時只有三十幾歲，但畫家卻幾乎毫不例外地將他畫成老者。列奧納多也不例外，他畫的也是老年的羅姆，但不同之處在於他的羅姆沒蓄鬍鬚。他的面容令人想起斯多葛學派哲學家、劇作家塞內加著名的古典式半身像，這更加突出了他不僅是基督教名人，還是個古典主義學者的特點。
畫中的羅姆身體消瘦，用石頭猛擊自己的身體，一臉懺悔的表情。他頸項和肩膀上每一根繃緊的肌腱都清晰可見，從某種意義上説，這是列奧納多第一幅人體解剖方面的作品。列奧納多也將羅姆形象中其他常出現的特徵草草地畫了出來：紅衣主教的帽子，即緊挨著他的衣服的紅色一團；十字架，出現在畫右角草草畫成的素描上；頭骨，出現在畫的左下角，獅子尾巴圈成的弧線內，當然也少不了獅子。這幅畫的一個動態之處是畫中人和動物的視線：獅子眼睛望著聖人，聖人則望著被釘在十字架上的基督的身體。
沒有留下早先關於這幅畫的文字資料，但畫的右上角探出一塊岩石，上面有一個奇怪的小窗戶，從中我們能看到一座教堂的縮略圖。這裡顯然是暗指羅姆的教會教父的身份，此外它還有更為明確的含義。這座教堂古典風格的正面再加上兩個彎曲的楣梁，佛羅倫薩的觀眾一眼就能認出是新聖母瑪利亞教堂，該教堂由列奧·巴蒂斯塔·阿爾貝蒂設計，建於1472年。教堂是為紀念盧切拉伊家族而建，“盧切拉伊”的名字刻在教堂的正面，教堂與眾不同的曲線是模倣了該家族的標誌——船帆（“船帆”象徵好運）。畫中的教堂可能暗指列奧納多這幅《聖哲羅姆》的贊助者，這個贊助者不是阿爾貝蒂的偉大贊助人喬瓦尼·盧切拉伊，他那時已經過世，而是他兒子貝爾納多。我們在前面幾章曾看到貝爾納多的身影：他是費奇諾的熱心追隨者，也可能是古怪的托馬索·馬西尼（又名索羅阿斯特羅）的保護人，或所謂的“父親”。貝爾納多·盧切拉伊樂善好施，富有學者氣質，對古代文物有很深的造詣，從他知識淵博的小冊子《羅馬城》中可見一斑，他似乎很可能是這幅畫的委託人。
與其他作品一樣，羅姆身邊有一頭獅子。這是文藝復興時期的人長期混淆不清的地方。將獅子腳掌上的刺拔出而與獅子成為朋友的聖人是聖耶拉西莫，而不是聖古羅拉莫，但獅子已經成為聖古羅拉莫形象中不可分割的一部分。
列奧納多畫的獅子十分精彩。寥寥幾筆就將獅子的光滑曲線描畫得栩栩如生，這肯定以現實生活中的獅子為原型臨摹而成。佛羅倫薩有一個著名的獅子籠，設在執政團後面一個地方。每逢重大場面，獅子會被牽出獅籠，帶到西納裏亞廣場，參加“獵獅”活動。年輕時的盧卡·蘭杜奇曾親眼目睹過這一活動，活動是為50年代初米蘭公爵的到訪舉行的。他説，獅子“撲向一匹受到驚嚇的馬，這馬將獅子從莫堪齊亞一路拖到廣場中央”。蘭杜奇還將他1487年去獅籠參觀的經過記錄了下來，“獅子很聽馴獅員的話，他可以走進籠子與獅子有身體上的接觸，其中有一頭獅子尤其溫馴。”
列奧納多無疑也見過這些獅子，在藏于溫莎皇家圖書館中的一張解剖手稿中他回憶道：“我曾在佛羅倫薩親眼見過獅子舔食一隻羔羊的過程，那裏養著25或30頭獅子。獅子在舔了幾口之後將羔羊身上大部分毛都舔掉，然後慢慢吃掉。”這段話寫于16世紀初期，但可能記錄了更早的經歷。有趣的是，這段經歷與列奧納多的“動物寓言”中更為文雅的一段相互矛盾，那段寓言是這麼寫的：“當人們把羔羊作為食物投向籠裏的獅子的時候，獅子對羔羊表現得十分順從，仿佛羔羊就是它們的母親，因此人們常會看到獅子不願殺死羔羊的情景。”[195]羔羊與獅子同居一籠的場景具有一定的象徵意義，充滿了感情色彩。與之形成對比的是，對獅子的真實回憶要更為準確，精煉寫實，毫無畏懼之感。我們能感到他確實去過那裏，表情嚴肅、聚精會神地觀看野獸的破壞的威力。
在《聖哲羅姆》中，如果變換一下視角的話，前景中那頭獅子就變成聖人苦行的觀眾。獅子雙眼望著他，既像是在咆哮，又像是因驚愕而張大了嘴。這張嘴賦予畫面以戲劇性的瞬間，這也是列奧納多想要獲得的效果。leone（獅子）與Leonardo（列奧納多）互為雙關，從某種意義上説，作者這裡是想用獅子代表他自己。這種語言上的聯繫曾出現在列奧納多作的一個畫謎裏，該畫謎作于15世紀70年代末，是為了取悅米蘭宮廷而畫的。畫謎上是只被火焰吞噬的獅子，獅子旁邊是一張桌子。畫的標題是“leonardesco”，即leone（獅子）＋ardere（燃燒）＋desco（桌子）。“leonardesco”自然也是“列奧納多”這個名字的形容詞形式，畫謎也因此指代自畫像或個人標誌。列奧·巴蒂斯塔·阿爾貝蒂也曾在《寓言集》中使用過類似的雙關語——leon與leone雙關，他將自己比作一隻“渴望光榮”的獅子。列奧納多應該也讀過這部作品。
如此説來，獅子的出現就象徵畫家列奧納多本人的出現，説明他也看到了聖人的痛苦。
畫中的地貌特徵非常奇異。繪畫中的聖哲羅姆一般都是坐在隱居的洞外。而這幅畫中右上方呈方形的空間可能是洞的入口，但隨著畫向遠處伸展，出現了一座教堂，那方形空間因而就變成了窗戶。我們是否就是身處洞中，眼睛向洞外看去呢？這幅尚未完成的作品至少不會給出答案。令人難忘的《岩間聖母》畫于幾年之後，作者也將畫中場景設在一個詭異的岩洞裏，通過岩石間的縫隙我們可以看到遠處的景色。
這兩幅作品中的背景似乎與《阿倫德爾抄本》中一段饒有趣味的文字有著某種聯繫。文字描述了他望向一個黑洞時的心中感想。其頗為花哨的筆跡是第一佛羅倫薩時期的他所採用的筆跡，因此我們可以推斷這段文字大概寫于1480年前後，與這兩幅畫創作的時間大致相同。那頁紙上先是有四處描寫火山爆發的片斷，文筆誇張而又做作，比如“噴薄而出的火焰”等。列奧納多接著筆鋒一轉，為我們講述了一小段故事或生活片斷，文筆非常流暢：
在暗色的岩石上走了一會兒後，我來到一個巨大的山洞前，之前從未聽説過這個山洞。我在洞口前佇立了半晌，一臉驚訝地望著它。我俯身向下，左手靠在膝蓋之上，用右手遮在低下的額頭上擋住光線，不斷向下彎腰，向洞裏望去，很想知道洞裏到底藏著何物，可是洞裏漆黑一片，什麼也看不到。我在那裏張望了許久，心中突然涌起兩股情緒——恐懼和渴望，既對森然可怖的黑洞感到恐懼，同時又渴望知道洞裏是否藏有奇妙之物。
這段文字是列奧納多對文學創作的初次嘗試，但生動逼真的語言表明裏面含有幾分回憶的成分，很可能是來自童年的記憶。這跟對風箏的幻想同屬一類，是不多見的個人經歷的記述，表達了相似的“心理不確定性”——恐懼和渴望。
可以説，《岩間聖母》確實表現了黑洞之中藏有的“奇妙之物”。畫中的人物組合——小基督和小聖約翰的相遇預示了基督教的救世觀點。畫中給人以視覺衝擊之處是陰暗、多石的背景中透出了一種甜蜜。這種構圖方式是世人所始料未及的，因為生活在中世紀的人認為這種洞口是地獄入口的象徵。列奧納多也曾在自己的作品中表現過這種象徵。那不是繪畫作品，而是為波利齊亞諾編寫的音樂劇《俄耳甫斯》所設計的舞臺布景。該劇講述了俄耳甫斯潛入地獄營救歐律狄刻的故事。列奧納多為布景作的草圖上是佈滿岩石的山脈，設計精妙的機械裝置使山脈向兩邊打開，中間露出一圓形的空間。舞臺上的山洞代表了地獄。正如列奧納多所言，山洞是冥王普路托的“住所”。在列奧納多對草圖作的注解中，他大膽想像了地獄之門打開之時激動人心的一刻，“在普路托的地獄之門洞開之時，有多個魔鬼敲打著十二個鼓，鼓的形狀恰似地獄之口，魔鬼旁邊還站著死神、復仇三女神和冥府守門狗。許多赤身裸體的孩子在哭泣，四週閃耀著五彩繽紛的煙火。”
列奧納多通過畫板和舞臺又重遊了《阿倫德爾抄本》中的那個“黑洞”，再次體驗了它所喚起的恐懼與渴望。在《聖哲羅姆》中，黑洞是一個孤獨淒涼、犧牲自我的地方；在《岩間聖母》裏，黑洞寧靜而又充滿祝福；在米蘭的舞臺上，黑洞又是地獄之火的代表。正如故事中講的那樣，洞裏到底有何物不很清楚，也許如果黑洞一定具有什麼含義的話，那應該是代表了“未知世界的不確定性”。若要探求自然黑暗中的秘密，展現在我們眼前的會是什麼呢？是可怖之物，還是奇妙之物？從這段珍貴的自我反思的片斷中，我們可以窺到列奧納多是個猶豫不決的探索者，在洞口不停地徘徊。我們還能感到這位文藝復興的巨人探求知識時所帶有的緊張的情緒，他心中會想黑暗若不被照亮是否會更加美好。
