編者按：人勤春來早，奮進正當時。新春伊始，浙江廣大企業快速起跑、強勁開局，力爭在技術創新、理念創新、模式創新上下更大功夫，為經濟回升向好和高品質發展奠定堅實基礎，為“穩”“進”“立”提供有力保障。浙江日報今起推出“拼字當頭勇爭先”系列報道，記錄來自一線的火熱幹勁和澎湃活力。

　　龍年一開工，浙江京新藥業股份有限公司就在為一粒小小的藥片衝刺。在202車間內，正進行註冊生産現場核查，投産後每日産量將達10萬粒；銷售部門裏，正火熱討論産品招商、藥品進醫院、醫保談判等相關事宜。

　　藥品的名字，叫地達西尼。去年年底，地達西尼膠囊作為1類創新藥收到國家藥監局核準簽發的藥品註冊證書。今年3月，第一批新藥就將從生産線走向市場，打破國內16年來沒有治療失眠的創新藥上市的局面。

　　小小藥片，或能為廣大患者帶來希望，臨床數據顯示，地達西尼比傳統治療失眠藥物有明顯優勢；小小藥片，也凝結著一家藥企十餘年的創新之路。從2010年啟動研發，到2023年獲批上市，14年的創新長跑，京新收穫了什麼？

　　“我們坐了十來年的冷板凳，再久一點也不怕”

　　走進京新位於新昌的總部，園區中心最氣派的一幢樓是給研究院的。企業高管們的辦公室、會議室，都擠在上世紀70年代建成的老樓裏。

　　科技創新“居中”，是京新給人的最深印象。從2000年起，京新就嘗試做創新藥，已累計立項31個項目，還有一批探索性的項目在論證。

　　見到公司董事長呂鋼，他卻説：“創新，我們才剛剛起步。”

　　一開始以為是謙虛之詞，聽到後來，才深切感受這是事實。做創新藥，行業內用“3個10”來形容：10億元以上的投資，10年以上的時間，10%以內的成功率。京新的20餘年，即使有地達西尼的加持，在呂鋼看來，也只能算個開始。

　　新世紀之初，全國的制藥行業還處於仿製藥研發階段，京新也不例外，6億多元的銷售額中，4億元來自原料藥、2億元來自仿製藥，利潤僅有1000多萬元。守著老本行，企業固然也能活，但一個想法縈繞在呂鋼腦海：企業到底要做什麼？是做一個“拓荒者”還是一個“跟隨者”？

　　“最後想明白了，企業要走長路，總歸要創新，就算冒險也是必要的。”呂鋼説，企業堅持把每年營收的10%左右用於研發，同時砍掉了一部分原料藥和仿製藥項目用來支援創新藥的研發。

　　創新路上，失敗的經歷也不少。到2008年，京新已有3個創新藥項目宣佈終止，還有部分項目暫緩。走得最遠的一個項目，産品好不容易上市，但因光敏反應等副作用退市。不斷碰壁的經歷，連呂鋼也承認，繼續搞創新藥，企業是有一定風險的。

　　就在前路坎坷、結局未知之時，京新作出了出人意料的決定——進軍創新藥研發成功率僅有6%的精神神經領域。

　　這無異於在高空走鋼絲！做創新藥已是漫漫征途，為什麼還要選一條更難的路？

　　京新的判斷是，在細分賽道上，企業更有機會。當時，國內創新藥研發尚在起步階段，大部分企業都投向最熱門的心腦血管領域，全球僅日本、歐洲有兩家大企業專注于精神神經領域，國內藥企只有零星的産品佈局。

　　“板凳甘坐十年冷。我們坐了十來年的冷板凳了，再久一點也不怕。”呂鋼説，2009年，他們得知德國Evotec公司有一項初步成果，立即啟動市場調研，發現國內失眠人群得到治療的程度僅有海外人群的六分之一，“從臨床患者需求出發的研發潛力很大。”

　　在藥物研發領域，真正意義上的原始創新不僅包括新的化學結構、自主智慧財産權，還需要進一步判斷它可能達到的療效、安全性和成功概率——這是京新決定奮力抓住的關鍵之處。

　　雙方的談判持續了一年多。2010年10月，京新獲得地達西尼在中國區域的獨家專利許可和開發權。公司副總裁兼上海研究院院長金志平當時參與項目內部研發和一期臨床，他説，Evotec的藥物研發方向是抗焦慮，京新則將臨床方向調整為治療失眠；此外，德國前期的臨床沒有涉及亞洲人群，京新又對藥物進入中國市場的安全性、有效性重新論證。

　　“我們拿到的是‘毛坯房’，一方面要把控藥物品質，另一方面要控製成本，為後期藥物上市打基礎。”金志平説，早期研究的合成路線成本較高，研究也還不充分。最終，京新研發的地達西尼膠囊較德國的“毛坯版”成本下降了70%以上。

　　“如果很容易，那就不是我們要幹的事”

　　2021年，就在地達西尼研發幾近抵達終點時，突然增添了變數。創新藥要和市面上最優藥物做“頭對頭”對比，效果更優，才能拿到入場券。

　　研發團隊倒吸一口涼氣，呂鋼對此倒是很看得開：“充分競爭的市場，一定是很難做成的東西才是有價值的。如果很容易，那就不是我們要幹的事。如果難事我們都幹成了，別人一下子也跟不上。”

　　是啊，過去14年，京新邁過的坎數不勝數。京新人自我評價，有自身理念、認知的問題，有技術能力的問題，也有品質標準問題。14年足夠漫長，國家新藥審評的規則也不斷迭代更新，但再怎麼變，比的還是硬實力。

　　新昌研究院製劑一所所長張林海，2019年初參與到項目臨床三期的研究中。20多人的EVT201項目組，承擔的一項重要工作，是確保地達西尼從實驗室的“小房間”順利走進企業的生産車間。

　　2003年進入京新，張林海一直負責仿製藥的製劑研發。“仿製藥有現成的藥物可參考，很多事情都是可預期的，解決問題也有既定路線，但創新藥沒有前路可循，不確定性會更大。”他説。

　　第一次做創新藥，還沒有“石頭”可摸，張林海神經也是繃著的。按照規定，産品走上市申報流程時，要提交6個月的藥物穩定數據，也就是“留樣”，觀察藥品生産出來之後的品質穩定性。

　　張林海記得，距離項目要求的“大限”還有不到三個月，數據還沒穩定下來，他們的心一直像是吊在半空。

　　到底是原料、輔料的原因，還是製備工藝、溫度上需要調整？記不清開了多少次討論會，團隊成員不斷提出想法，再反覆排查、論證。這是一段繁複的過程：所有結果先在實驗室裏驗證，再到生産車間裏放大、重現。測試實驗室的結果到了車間是否一樣，每次都需要數十天的時間。

　　距離樣品生産最後時限不足半個月，團隊終於找到了癥結：某個輔料因為生産型號變更，在某些指標上和原料出現了不相容的情況，加速了藥物降解。

　　終於，掐著時間點，製備順利趕上了。此後，企業進一步加強了對供應商的把關。

　　靠著扎紮實實的每一步，京新的研發在全球範圍內實現從跟跑到領跑，2022年4月，京新獲得了地達西尼在南韓和全球其他國家的獨家開發、生産及商業化權益。

　　2023年12月5日，在收到國家藥監局簽發的地達西尼膠囊藥品註冊證書的那一刻，京新研發大樓裏爆發出熱烈的掌聲，京新人抱頭大哭。

　　這粒小小的藥片，見證了創新之路上的挫折、振奮、失敗、不甘、堅持。他們打趣説，用自己一個個失眠之夜，最終換來能治療更多人失眠的創新藥，值！

　　“靠創新養活創新”

　　京新人馬上從喜悅回歸淡定。一款創新藥的成功研發，並不意味著終點，而是另一個起點。

　　“創新藥上市，研究不能停，要根據産品特點、市場情況，做臨床需求的研究，讓新藥釋放更大的價值。”呂鋼説，藥品研發成功前，是研究團隊忙；現在，是研究團隊、市場團隊兩頭忙。

　　比如，目前企業研發的是地達西尼膠囊。企業微信公眾號裏就有讀者留言：“除了膠囊，可以考慮片劑。老年人服用膠囊容易黏嗓子。”

　　“我們正在研究地達西尼新的改良辦法。”金志平説。

　　讓人沒想到的是，藥物劑型的改變，還需要幾千萬元乃至上億元的資金投入，時間上也還需要六到七年，幾乎是要重新再來一遍。

　　“在真正進入市場前，地達西尼的生命週期可能剛走了不到一半，‘養育’才剛剛開始。”金志平説。

　　在科技投入上，京新是不遺餘力的。創新性探索只要在技術層面論證成立，就毫不猶豫地投入。研發投入的天平也在悄悄傾斜：2023年，京新的研發投入有六成投向創新藥，四成投向仿製藥。

　　“仿製藥支援企業生存發展，也為創新提供供血能力。而創新藥的研究，則為企業長期有效的發展提供支撐，協同並進。”呂鋼説，“要用創新養活創新。”

　　不可否認，創新藥研究依然是個技術密集型、資金密集型的行業。這些年，京新創新羽翼漸豐，2006年在上海張江建成的研究院，承擔創新藥從0到1的洞察與探索。2020年，上海研究院又新設立醫學部，在科研立項、項目研發過程中，企業的研究機構與臨床需求連接更緊密。

　　“我們正在搭建自己的技術平臺，這和做創新藥研發一樣，沒有8到10年的投入是建不起來的。”呂鋼説，京新的使命，就是挖掘未被滿足的臨床需求，真正做滿足市場需求的研發。

　　每個月，京新都會開一次選題會。大家聚在一起，交流對市場的觀察，尋找對應的靶點、新的病灶，抑或是討論某一領域的調研情況，探索未被滿足的臨床需求。

　　聚焦精神神經和心腦血管領域，京新正慢慢形成自己的特色和競爭力。現在，企業有10余個創新藥（械）項目正在研發，超一半的項目是自主研發，有7個聚焦精神神經領域。

　　“不能保證這些項目都成功，但做藥的，還是需要一點堅持。”呂鋼説。

來源：浙江日報    | 撰稿：裘一佼 祝梅 共用聯盟·新昌 吳文博    | 責編：俞舒珺    審核：張淵

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