當你是凹形的拼圖時，那麼菱形的、方形的、星形的拼圖，就都不是你要的。——德魯克
逃亡英國的克雷布斯在洛克菲勒基金會的資助下，在霍普金斯手下繼續從事生物化學基礎研究。20世紀30年代，是生物化學發展的黃金時期，大量成果噴涌而出，日新月異。1935年，邁爾霍夫、瓦爾堡等人闡明糖酵解途徑，葡萄糖分解生成丙酮酸，期間每分解一分子葡萄糖産生兩分子丙酮酸以及兩分子ATP。
健客：等等，之前講糖酵解代謝産物不是乳酸嗎？
雲飛：記性不錯嘛。在缺氧條件下，一般將葡萄糖或糖原分解生成乳酸並釋放能量的過程稱為糖酵解。
健客：有點亂，為什麼不一樣？
雲飛：糖酵解分兩個階段，第一階段葡萄糖分解生成丙酮酸，稱為糖酵解途徑；第二階段丙酮酸轉變成乳酸。
健客：幹嘛非要人為割裂成2個階段呢？
雲飛：可以這樣理解，不論在有氧還是無氧環境中，糖酵解途徑都會發生，而丙酮酸轉變成乳酸只發生在缺氧條件下。顯然，糖酵解途徑的普遍性更強，作用和意義更深遠。
隨著對生物化學研究的深入，克雷布斯心中疑問越來越多，研究興趣越來越濃，個人偏好越來越突顯。能量是生命活動的基礎，能量來自食物，可是在身體內，食物如何轉化成能量呢？弄清這個基礎問題，雖然暫時談不上有什麼實用性，但會引起生物化學的飛躍。然而，相關成果十分零散，沒有形成統一的理論，文獻很多，也很雜。於是，克雷布斯將研究糖代謝的文獻都找出來。再將文獻裏面提到的代謝産物一個個列在紙上。順烏頭酸、異檸檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸、草酰乙酸……這一大堆讓人看得頭暈眼花的詞彙在克雷布斯眼中就像一塊塊拼圖,不斷變換拼接。各種文獻記錄的糖代謝途徑都是線形的，但是克雷布斯敏感地預見到如果在草酰乙酸和順烏頭酸之間再有一種物質，這條代謝途徑就可以連成環形，形成迴圈。
健客：上次講的尿素迴圈，這次又是迴圈嗎？
雲飛：嗯，這次比較複雜，比較燒腦，但克雷布斯對拼圖很有信心。
健客：什麼是代謝途徑？
雲飛：代謝中的化學反應幾乎都是在酶的催化下進行的，而且許多酶連續地按順序地起作用，形成多酶體系，使第一個酶促反應産物變成第二個酶促反應的底物，依此類推。在生物體內把從A到X的酶反應常規程式（A→B→C→……X），稱為A至X的代謝途徑。A→B、B→C等各反應則稱為中間代謝（途徑）。
健客：線形和環形又是什麼？
雲飛：哈哈，糖酵解途徑是線形的，從葡萄糖磷酸化到催化磷酸烯醇式丙酮酸轉變為丙酮酸；尿素迴圈是環形的，從鳥氨酸到瓜氨酸再到精氨酸之後又生成鳥氨酸和最終産物尿素。當然啦，代謝途徑不止這兩種，還有螺旋形、分枝狀，以後有機會再慢慢聊。
還是在1935年，克雷布斯被聘為謝菲爾德大學藥理學系講師，終於有更好的條件從事自己感興趣的研究。謝菲爾德大學位於英格蘭南約克郡謝菲爾德市。1936年，36歲的克雷布斯在那裏遇到了比他小13歲的瑪格麗特，她是謝菲爾德一所修道院學校的家政老師。兩人對徒步旅行和植物學有共同的興趣愛好。就這樣，他倆兒的人生拼圖潛移默化，變換拼接。
相關文獻資料已經查了個遍，前人成果已經了然于胸，山窮水盡疑無路，克雷布斯開始了自己的實驗。他相信，一定還有一種物質存在，可以使得整個反應變成一個迴圈。跟瓦爾堡學習的組織切片耗氧量測壓技術使克雷布斯研究動物細胞呼吸代謝得心應手。這項技術成為克雷布斯的法寶，並工作中對其進行改進。他選取鴿子的胸大肌作為實驗材料。
健客：為什麼選鴿子的胸大肌呢？
雲飛：為適應飛翔，鴿子主要肌肉集中在身體中部的腹側，其中使翼下降的胸大肌和上舉的鎖骨下肌最為發達。這兩塊肌肉交替的張縮，兩翼便上下扇動。因此，鴿子的胸大肌呼吸速率高、産能高。瓦爾堡就曾使用鴿子的胸大肌作為實驗材料研究細胞呼吸，克雷布斯從老師那裏拿到一塊“拼圖”。
克雷布斯先重復前人實驗，但他的關注點不一樣，他發現動物組織中的一些四碳二羧酸（琥珀酸、延胡索酸、蘋果酸、草酰乙酸）可以促進肌肉糜對氧的消耗，並提出一些代謝物之間的轉化關係。對於丙酮酸的氧化途徑，當時並無系統認識。克雷布斯進一步研究後發現，六碳三羧酸（檸檬酸、順烏頭酸、異檸檬酸）和五碳二羧酸（α-酮戊二酸）也能促進丙酮酸的氧化。如果該代謝途徑是線形的，那麼丙酮酸在該代謝途徑上，且上述中間産物都是丙酮酸的前體。如果該代謝途徑是環形的，那麼丙酮酸的位置就無所謂了，甚至不必在該代謝途徑上。特別是克雷布斯發現如果在肉糜懸浮液中加入琥珀酸脫氫酶的競爭性抑製劑丙二酸，則會使得丙酮酸的氧化分解速率大大降低。如果丙酮酸在琥珀酸中間代謝的後面，那麼可以解釋。但是如果不是呢？怎麼解釋？進一步的研究表明，丙二酸的抑制不僅導致琥珀酸的積累，而且導致檸檬酸和α-酮戊二酸的積累。如果該代謝途徑是線形的，積累的只會是琥珀酸，不應該導致其他中間産物積累。如果該代謝是環形的，則説明檸檬酸和α-酮戊二酸是琥珀酸的前體，它們的積累也就説的通了。就像把水管的一頭接在水龍頭上，讓另一頭稍微高於水龍頭，打開水龍頭，水管會流出水，關上水龍頭，水管裏會積累一些存水。
健客：競爭性抑製劑是什麼意思？
雲飛：這種抑製作用發生的原因是丙二酸與琥珀酸的結構相似，可以與琥珀酸競爭性地結合酶的活性中心，從而阻礙琥珀酸脫氫酶與琥珀酸結合成中間産物。這種抑製作用的特點是，當丙二酸的濃度僅為琥珀酸濃度的1/50時，酶活性便被抑制50%。説明丙二酸與琥珀酸脫氫酶的親和力遠大於琥珀酸本身對它的親和力，因此抑製作用很強。該實驗不僅驗證了競爭性抑製作用的存在，也為我們理解酶與抑製劑之間的相互作用提供了重要的實驗依據。
通過加入草酰乙酸和丙酮酸導致檸檬酸濃度升高的現象，克雷布斯推測檸檬酸是缺少的那塊拼圖。草酰乙酸是4碳化合物，檸檬酸是6碳化合物，從4碳化合物到6碳化合物，其中2個碳來自何處？結合前面的疑問如何推理呢？丙酮酸是糖酵解途徑的最終産物，假設它是碳源的提供者，即它把碳給了草酰乙酸，生成檸檬酸。那麼作為3碳化合物的丙酮酸是如何提供碳的呢？這仍然未知。但是通過很多實驗證實檸檬酸的碳來自草酰乙酸和丙酮酸。因為檸檬酸大概率是琥珀酸的前體，所以丙酮酸即便是中間産物也只會是琥珀酸的前體，這與之前假設該代謝途徑是線形的，得出琥珀酸是丙酮酸的前體矛盾，也就是説該代謝途徑不可能是線形的。如果糖酵解途徑和有氧氧化是銜接的，那麼這一切就都説通了。糖酵解途徑生成的丙酮酸在有氧條件下，經過一個迴圈代謝途徑不斷被氧化，最終産物是CO₂和水，並釋放能量。如果這個迴圈代謝途徑被阻礙，那麼丙酮酸的氧化分解速率也會大大降低。當時，乙酰輔酶A，這個2碳化合物是未知的。後來李普曼發現輔酶A以及它氧化丙酮酸的作用。參與檸檬酸迴圈的化合物——乙酰輔酶A才被發現，它與草酰乙酸反應生成檸檬酸，證實了克雷布斯的推斷，該迴圈的第一個産物是檸檬酸，因此被命名為檸檬酸迴圈。
健客：這與尿素迴圈的命名好像不一樣啊？
雲飛：嗯，尿素是那個環形代謝途徑的最終産物。按照檸檬酸迴圈的命名方式，尿素迴圈應稱為鳥氨酸迴圈，這確實是尿素迴圈的另一種稱呼。
1937年，完成了實驗的克雷布斯十分興奮，他將自己的實驗結果整理成論文，投稿到《自然》雜誌，滿心期待著能發表，然而，他沒有等來審核通過的通知，卻等來了拒信，內容如下：非常抱歉地通知您，《自然》雜誌在未來的7、8周後已經收到了充足的稿源，沒有多餘的排版空間，後續投稿只能推遲發表。如果您不介意等待，我們可以在當前文章排完之後再考慮接收您的文章。我們現在先將文章退還給您，以備您轉投其他雜誌。大概《自然》雜誌編輯認為克雷布斯的新發現並不重要，至少沒有重要到立刻發表的程度。在克雷布斯的回憶錄中，他這樣寫到：我已經發表了50多篇專業論文，在我的職業生涯中，我首次遭遇了拒絕或者説，半拒絕。他轉而將論文投到不太有名的《酶學》雜誌，兩個月以後，他的文章就出現在期刊上，如他所料，文章一經發表，就引起轟動。眾所週知，生命體的活動需要極大的能量。對於動物來説，獲取能量的方式無非就是食物。
1938年，他與瑪格麗特結婚，兩個兒子，保羅和約翰，以及一個女兒海倫，先後來到他們的生活中。人生拼圖在持續……
克雷布斯的重要貢獻被諾貝爾獎頒獎委員會鎖定。1953年，克雷布斯與李普曼共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。在頒獎典禮上克雷布斯説：“大約100年前，當法拉第被當時的英國財政大臣格萊斯頓問及他對電現象的研究有何用處時，法拉第用富蘭克林的話反問：‘新生嬰兒有什麼用?’接著又説，‘嗯，先生，有一天你可能會向他徵稅。’我不認為我能滿懷信心地對一位處境艱難的財政大臣抱有希望，讓他相信我的工作有朝一日能幫助他的財政——就像它幫助我自己的財政一樣。因為沒有直接的實際利益，這種工作的直接回報往往是微薄的。我對獲獎的喜悅之情，以及對卡羅琳研究所的感激之情，都是對這些學術研究的認可。
健客：我好像明白了本文的題目。
雲飛：基礎研究雖沒有直接的實際利益，科學的拼圖卻因基礎研究的突破在持續……
1981年11月22日，患上黑色素瘤的克雷布斯在牛津醫院逝世，完成了自己的人生拼圖。去世前1個月，他還在追著學生要實驗數據。
1988年，在克雷布斯辭世7年後，《自然》雜誌的一位匿名編輯發表了一封公開信。在信中，這位編輯説：“拒絕克雷布斯的文章是《自然》雜誌有史以來所犯的最大錯誤。”克雷布斯的學生回憶在40多年前，收到拒信的時候，克雷布斯對他們説過，要堅持自己的想法，至於論文會不會被拒，那就要看那個雜誌有沒有眼光了。
健客：“被拒”也是一種拼圖。就像管理大師德魯克説的，當你是凹形的拼圖時，那麼菱形的、方形的、星形的拼圖，就都不是你要的。
雲飛：哈哈，今天你拼圖了嗎？
欲知後事如何，且聽下回分解。
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