美好的生命應該充滿期待、驚喜和感激。——李嘉誠
1978年,基因泰克通過大腸桿菌合成重組人胰島素獲得成功。同年,27歲的馬歇爾開始接受住院醫師規範化培訓。1979年,馬歇爾進入位於澳大利亞珀斯市的皇家珀斯醫院,進修心臟直視手術。同年,皇家珀斯醫院42歲的病理科醫生沃倫在胃部活體組織檢查中,意外發現奇怪的藍線,他用高倍顯微鏡觀察,發現是無數細菌緊貼著胃黏膜上皮組織。沃倫對組織切片進行了染色處理,結果細菌清晰可見。事實上,沃倫既能看到感染的標本,也能看到未感染的標本,它們形成鮮明的對照。沃倫發現這種細菌總是出現在慢性胃炎標本中,於是,意識到這種細菌和慢性胃炎等疾病可能有密切關係。
1981年下半年,馬歇爾輪轉到消化科,認識了沃倫。多年以後,馬歇爾回憶:“第一次見面時,沃倫給我看了彎曲細菌的幻燈片,並解釋了胃粘膜組織病理學。那時候,沃倫常喝濃黑咖啡,抽雪茄。在開會的時候,我會時不時試一試沃倫的雪茄。”
健客:這麼説,是沃倫帶馬歇爾走上了醫學細菌學的研究之路。為什麼沃倫選擇了馬歇爾呢?
雲飛:對此,馬歇爾一直懷著感恩之心。至於為什麼被選中,或許因為馬歇爾電腦玩的溜,或許因為他沒有胃腸病學背景,沒有被諸如“壓力導致胃病”這樣的條條框框困住,他的所有想法基於基礎醫學,特別對細菌性傳染病的抗生素治療深信不疑。
在接下來的6個月裏,馬歇爾從教科書,到參考文獻,再到參考文獻的參考文獻。他查閱了圖書館中所有相關資料,發現胃部螺旋狀細菌一次又一次地被報道,但都被忽略了。沃倫給馬歇爾大約20位胃病患者的病理檢查報告,顯示都有螺旋狀細菌存在。對其中一位女患者,馬歇爾印象深刻。她一直抱怨胃部不適,常規檢查沒有發現任何病變,按照治療規程,馬歇爾將她轉到精神科,進行抗抑鬱治療。當馬歇爾看到這些病理檢查報告後,突然意識到有什麼東西不對勁兒。馬歇爾給其中一位80歲的慢性胃病患者進行抗生素治療。兩周後,這位老病號歡喜地告訴他:胃不痛了。馬歇爾受到極大鼓舞。開始投入大量時間,分離這個螺旋狀細菌,試圖通過體外培養,證實它的存在和致病機理。可惜,屢試無果。那時候,馬歇爾很傻很天真,只培養兩天,兩天后如果沒有看見細菌,就扔掉培養皿,重頭再來。
1981年11月,馬歇爾的妻子阿德里安生下了他們的第四個孩子。阿德里安休産假,承擔起養育孩子的大部分責任。1981年底,馬歇爾在消化科的輪轉結束了。1982年上半年,他成為皇家珀斯醫院血液科的註冊醫師,負責照顧骨髓移植的病人。當然,他沒有離開沃倫耗時而有趣的研究項目。但是,下半年,馬歇爾將在黑德蘭港醫院當醫生,珀斯到黑德蘭港的直線距離超過1350公里。
健客:馬歇爾為什麼要到這麼遠的地方去工作呢?
雲飛:因為在黑德蘭港醫院當醫生會得到5000美元“獎金”。政府用這種辦法平衡醫療資源,緩解偏遠地區缺醫少藥問題。
1982年5月,馬歇爾和沃倫再次嘗試,將接種細菌的培養皿放進恒溫培養箱中。緊接著母親節到了,馬歇爾和沃倫回家度假。也許帶娃太幸福,也許節日的氣氛過於熱烈,或者他們根本沒抱希望,歡快的節日讓他們忘記了正在培養的細菌。5天后,馬歇爾接到實驗室助手的電話,興奮地讓他速來實驗室。培養成功了!幸運的馬歇爾在離開皇家珀斯醫院前向成功邁出了一大步。
健客:幸運的傢夥,堪比盤尼西林的發現者,弗萊明啊!
雲飛:期待之後的驚喜!
1982年7月,馬歇爾搬到黑德蘭港,帶著所有的參考資料。他通過書信進行廣泛的文獻檢索,也有時間慢慢消化之前的研究結果,並把它寫出來發表。這對家人來説也是段好時光。黑德蘭港的冬天很美,陽光明媚。他們有了一點錢,也有了時間,週末有條件去旅行,和孩子們在星空下露營。
健客:家和萬事興啊!
雲飛:在獲得諾貝爾獎後,馬歇爾這樣説:“我很幸運有一位和我一樣對工作熱情的合夥人。”多年前,馬歇爾靠微薄的工資生活。當他的同齡人創業取得成功時,他似乎落在了後面。馬歇爾總是得到阿德里安的全力支援。當她要求馬歇爾謹慎行事或否決他的一些過激行為時,馬歇爾知道是時候認真傾聽和重新評估了。隨著時間的推移,她成了馬歇爾的非正式編輯。馬歇爾早期所有的論文都是由她編輯的,她也參與了許多討論。她的文科背景意味著她是一個比馬歇爾更好的作家。她幫助馬歇爾撰寫和編輯了很多文章和演講稿。在斯德哥爾摩諾貝爾獎頒獎典禮上,馬歇爾的演講也是在她的幫助下完成的。
1983年,馬歇爾入職珀斯的弗雷曼特爾醫院,他的研究得到醫院的大力支援。同年,馬歇爾把他和沃倫的研究成果帶到歐洲的學術會議上。9月,他在英國實現對這種細菌的分離與培養,表明不僅在澳大利亞,而且在英國,胃潰瘍患者中存在同樣的細菌。1984年,國際上幾個團隊取得了相似的結果。但是,這年對馬歇爾來説是艱難的一年。開始有一些人對此感興趣並給予支援,但馬歇爾的大部分論文都被專業學術期刊拒絕發表。他不斷受到批評,有的説他的結論不成熟,有的説這些細菌不是污染物,就是無害的共棲體。同時,馬歇爾成功地對一些胃潰瘍患者進行治療。一些病人推遲了手術,在兩周的抗生素和鉍治療後,手術變得不必要了。馬歇爾提出一個假説:這些細菌是導致消化性潰瘍和胃癌的重要危險因素。如果他是對的,那麼胃潰瘍的治療將會徹底改變。這將是一種簡單、廉價的治療方法。在馬歇爾看來,為了病人的利益,這項研究必須儘快進行。緊迫感和挫折感部分是由於馬歇爾的性格和年齡。主要原因是馬歇爾迫不及待地想讓這個理論迅速得到證實,為全世界數百萬患有胃潰瘍的人提供治療。然而,馬歇爾想要證明自己是對的,就必須要用這種細菌感染某種動物,讓它患上胃潰瘍才行。馬歇爾首先嘗試了醫學實驗中最常見的小白鼠,沒能成功。接著他又開始用小豬做實驗,一連進行了6個月,還是沒能成功。
健客:為什麼用小白鼠和小豬做實驗沒有成功呢?
雲飛:有的細菌很容易感染人,但小白鼠和小豬卻不易被感染,甚至可以免疫。
健客:什麼是消化性潰瘍啊?
雲飛:消化性潰瘍主要指發生於胃和十二指腸的慢性潰瘍,是一種多發病、常見病。醫學專用術語,不必糾結。
同年,馬歇爾和沃倫終於在《柳葉刀》雜誌發表了那篇石破天驚的論文《胃炎和消化性潰瘍患者胃部發現的不明彎曲桿菌》。馬歇爾又一次參加國際學術會議。在午餐時間,他聽到一群世界各地的消化科醫生説一個澳大利亞醫生荒謬的認為有細菌可以在胃液中存活且導致胃潰瘍,真可笑。按照科赫法則,“這些細菌導致消化性潰瘍和胃癌”,當時,這種假説的證據確實不全,主要缺少第三項和第四項的證據。
健客:我知道,分離培養的細菌可以導致相同的疾病,並且可以再次分離培養出相同的細菌。
雲飛:很棒,記憶力很好,表述也比較簡明!
健客:反反覆復很多次了嘛。
雲飛:嗯,記憶來自重復,表達出來,教給別人是提高學習效率的好方法。
馬歇爾決定用自己做實驗。他先做了胃鏡檢查,證明自己沒有胃炎,沒有潰瘍。他沒有向醫院倫理委員會提出申請。也沒和阿德里安商量。馬歇爾知道沒法跟她商量,她確信這些細菌是嚴重胃潰瘍的元兇,而嚴重胃潰瘍是可以致命的。這就是一個不會得到允許,而會得到原諒的事。只能先斬後奏了。
1984年6月12日上午11點,馬歇爾不顧阻攔,端起含有數以億計細菌的培養液,一飲而盡。接下來的日子裏,馬歇爾每時每刻都關注著自己的胃。這種細菌會製造二氧化碳、氨氣和毒素,但是一般情況下不會輕易讓人感覺到疼痛。過了幾天,他“如願以償”,得了胃炎。一天早上,睡眼朦朧,他就衝到洗手間,嘔吐一通。“這是怎麼了……”,連續吐了幾次,等到完全清醒時,他才想起這或許是細菌在作怪。阿德里安勸説他趕快進行治療,可他卻想著要做更多詳細的實驗和觀察,堅持不進行治療。撐到第10天,馬歇爾才去做胃鏡檢查。果然,在活檢標本中,發現了許多螺旋狀細菌。感染的嚴重程度令馬歇爾大吃一驚。他的病理檢查報告顯示胃內有細菌定植,有典型的組織學損傷。聽説他的“壯舉”後,大家都驚呼,“他是瘋了嗎”?但馬歇爾卻興奮不已,因為實驗成功了!當然了,機智的馬歇爾早就留有一手。他吞下的細菌,來自一位重症胃潰瘍患者。而在這之前,這位患者已經被他用自創的抗生素療法治好了。馬歇爾很有把握,自己也能逢凶化吉。果然,用同樣的療法,他的症狀很快便有了好轉。
健客:這讓我想起了湯飛凡。
雲飛:嗯,都是勇敢的細菌學家。
儘管1983-1984年馬歇爾在弗裏曼特爾醫院工作時沒有正式與沃倫合作,但他們一起討論為《柳葉刀》撰寫論文,並經常舉辦家庭聚會。在馬歇爾自我實驗後的幾個星期,他們吃了一頓這樣的晚餐,馬歇爾與沃倫分享實驗結果,沃倫同樣感到興奮。第二天早上5點,沃倫接到一個美國記者的電話。顯然,美國記者不知道珀斯的時間。記者問:“你怎麼知道它是病原體而不是無害的共棲體呢?”沃倫答:“馬歇爾知道,因為他剛剛感染了自己,差點就死了。”沃倫開了馬歇爾的玩笑,還擅自透露了未公開的科研成果,但這是一個好新聞。沃倫不知道的是,採訪他的記者來自《星報》,這是一家小報,經常刊登有關總統夫人,南希·裏根收養外星人嬰兒的故事。寫故事是他們的拿手好戲。次日,這個故事就出現在報紙上,“發現胃潰瘍的新療法……”。很多美國患者讀了這個故事,急切地想要接受治療。就在人們的驚呼聲中,越來越多的證據顯示馬歇爾假説的正確性。一直認為“手術切除是胃潰瘍的唯一治療方法”,變成“只需要吃幾顆抗生素就能治療胃潰瘍”。馬歇爾將這次實驗寫成論文,發表在《澳大利亞醫學》雜誌。後來這篇論文成為該雜誌被引用次數最多的論文之一。1989 年,經過16S rRNA鑒定,這種細菌被正式命名為幽門螺旋桿菌。
健客:等等,這個名字有點怪,你覺得嗎?
雲飛:哈哈,這是一個好問題,咱們詳細説説。這種細菌主要寄生在幽門周圍。幽門是胃與十二指腸相通的重要部位,幽門處有較厚的環狀肌肉,開閉可控,將初步消化的食糜排入腸道,繼續進行消化。
健客:幽門不是現代醫學詞彙吧?
雲飛:嗯,中國傳統醫學的七衝門是指消化道的七個衝要(重要)部位。即飛門、戶門、吸門、賁門、幽門、闌門、魄門。《難經·四十四難》:“唇為飛門,齒為戶門,會厭為吸門,胃為賁門,太倉下口為幽門,大腸、小腸會為闌門,下極為魄門,故曰七衝門也。”飛,同扉字,口唇象柴扉一樣自由開關,是曰飛門。戶,戶限也,就是門檻。食物入口,上下齒為之戶限,以便咀嚼,是謂戶門。會厭是氣管和食管的相會處,因為吞咽送入食管必經之地;吸,吸取之義,故稱會厭為吸門。胃上口稱賁門,賁,通奔;賁門是不使食物上逆的關口。太倉即胃,其下口稱幽門;幽,深也;由此下行愈是深入,曲徑通幽。小腸和大腸的交會處稱闌門,闌,即遮闌,飲食精微不得自此而去。下極,即消化道的末端,是糟粕排出的地方,所以稱魄門。魄,古與粕通,也稱肛門。由此可知,“七衝門”的命名是有一定含義的,在現代解剖學上,消化道中的某些交接處的名稱,亦仍然沿用《難經》中的命名。
健客:這樣説來,古老的中醫也講解剖嘛。
雲飛:當然,解剖是基礎,解剖學也在不斷發展。
健客:記得之前講過螺旋菌和螺旋體的區別,螺旋和桿明明是兩種形態,怎麼混在一起説呢?
雲飛:嗯,螺旋菌和螺旋體的區別還是在第四章“獵人與魔彈”中聊的。螺旋和桿確實是細菌形態分類中兩種類型,但幽門螺旋桿菌有的時候呈螺旋狀,有的時候呈桿狀。
健客:啊哦。在網際網路上,經常能看到關於幽門螺旋桿菌的各種報道,簡直是大網紅。
雲飛:嗯,説來話長,不如暫告一段落,下期繼續聊。馬歇爾研究幽門螺旋桿菌的經歷充滿期待、驚喜和感激。明天恰逢馬歇爾71歲生日,祝這位造福人類的細菌學家生日快樂!後天是國慶節,祝偉大祖國繁榮昌盛!祝大家節日快樂!
欲知後事如何,且聽下回分解。