人的皮膚稍微受傷大致可以複元,骨折後經過適當治療也能夠重新接好。為了肝移植採用的肝臟組織,隨著細胞的增殖可以恢復原有的機能。像紅血球這樣的血液細胞,以及胃腸粘膜、皮膚上皮細胞等都能夠反覆再生。
在可預見的將來,人體組織和臟器的再生能夠實現怎樣的目標?
人工臟器和臟器移植難在何處
人體組織由於藥物無法治愈的傷病導致的功能異常,目前主要依靠人工臟器和臟器移植互為補充,在挽救了許多患者生命的同時,也提高了他們的生存品質,使他們回歸社會成為可能。然而遺憾的是,人工臟器和臟器的移植還有許多難點需要克服。比如,人工臟器還不能充分發揮機體功能,用於臟器移植的人工材料還不能與機體很好地相容。因此,植入人工心臟瓣膜的病人為了防止形成血栓就必須每天服用藥劑。隨著時間的推移,植入人工關節的年輕患者由於人工材料的磨耗,常要再施手術。
另外,臟器移植面臨的最大難題是能夠提供的臟器“絕對缺乏”。美國是臟器移植的“大國”,然而提供臟器的人數卻在逐年持續減少。這使需要移植臟器的患者等待時間一再延長。退一步説,即使移植成功,由於不是本人的臟器,患者必須不斷地服用具有副作用的免疫抑製劑,以控制機體的排異反應。
幹細胞是解決難題的關鍵
不依賴人工臟器和他人提供的臟器,若能憑藉本人擁有的自然治愈能力讓已喪失的機體組織和臟器再生的話,那是最理想的,這便是組織工程的使命。
要讓機體組織再生,就必須在構成機體組織的細胞增殖的同時,構築細胞的支撐組織。再生機體組織的構造目前已經在遺傳基因和蛋白質等的分子水準上得到解釋。通過對再生機體組織的研究發現,蠑螈和水螅的身體和人的骨骼及肝臟等,能以大致相同的構造實現再生。不管是前者還是後者,幹細胞都在機體組織的再生中起到重要的作用。幹細胞被定義為:具有多次反覆分裂和自我複製能力,能夠在各種機體組織內分化的具有多分化能力的細胞。這裡提到的幹細胞是指在所有細胞中,從能夠分化的胚胎幹細胞到已經進入機體並負有使命的組織幹細胞,涉及的幹細胞多樣而複雜。
讓機體激活的三件“工具”
工欲善其事,必先利其器。為了實現機體組織的再生,首先必須掌握“工具”。所謂“工具”指的是細胞、成為細胞立腳點的支援體和讓細胞增殖和分化的因子。
目前,用於機體組織再生的細胞與其説是幹細胞,不如説是由幹細胞略微分化而成的前驅細胞和芽細胞(骨芽細胞等)。能夠確保採用患者本身的細胞固然是好事,但是如果不能採用來自患者本身的細胞,就只能採用來自別人的細胞。在這種情況下,就得想辦法克服機體的排異反應,比如考慮通過遺傳基因重組去除細胞的抗原性。
在構築機體組織時,必須有成為組織的“構架”和“立腳點”的支援體。在構築完成的機體組織中,這種支援體被稱為“細胞外基體”。在組織工程中,由於把握來自機體本身的細胞外基體是很困難的事,只能代之以人工細胞外基體。作為人工細胞外基體使用的是立體的海綿狀骨膠原。海綿狀是便於大量細胞能夠進入其中。由於骨膠原在機體內能被分解,可以隨著組織再生被機體全部吸收,人工細胞外基體也成為細胞增殖和分化的“立腳點”。此時,給已深入人工細胞外基體內部的細胞提供營養是十分重要的。
要確保必要的細胞和“立腳點”,必須讓細胞的數量大幅增加。控制細胞分裂的是一種被稱為“細胞增殖因子”的蛋白質。要實現機體組織再生,必須把尚未分化的細胞導入需要再生的組織。比如在骨骼組織中,細胞分化的階段是:胚胎幹細胞→骨係幹細胞→骨前驅細胞→骨芽細胞→骨細胞(成熟細胞)。正是“細胞增殖因子”讓細胞發生了分化。在什麼時候給予什麼樣的刺激,幹細胞會分化、增殖,並在特定的組織內再生呢?目前沒有弄清的情況還很多。不過,由於這一領域的研究進展迅速,在不遠的將來,我們有可能大量掌握期望“製造”的組織的細胞增殖和分化因子。細胞增殖和分化因子不只是參與組織再生,還會從再生組織擴散,所以必須在一定時間內設法保持它的某種“濃度”。
機體組織的再生在體內、體外都可以進行。在體內實施機體組織再生時,細胞、人工細胞外基體和細胞增殖和分化因子三者,並不是經常必不可少的。在體內實施機體組織,機體本身會提供必要的“工具”。不過與在體外工廠化大量生産皮膚相比,利用體內環境實現機體組織再生,要想大規模生産是很難的。
正在實用化的嘗試
下面介紹幾個在臨床得到應用的機體組織再生的例子:歷史最長的是皮膚的再生。目前,無論在體外還是體上皮膚都能再生,在體外實行皮膚再生時使用的是骨膠原和廣泛用於手術吸收性縫合線、以聚乙二醇為主要成分的立體多孔體,把皮膚細胞植于其上(一般使用新生兒細胞),這種人工培育的皮膚已實現工廠化生産。
皮膚組織由外層的上皮組織和內層的真皮組織兩層構成。真皮的再生在患者的皮膚缺損部位進行。再生真皮時,只要把骨膠原的海綿狀薄片置於皮膚的缺損部位就可以了,來自缺損部位周圍的正常皮膚的纖維芽細胞進入海綿狀薄片內,骨膠原內分泌的真皮組織便實現了再生。與真皮相比,由於上皮再生困難,所以要將患者其他部位的上皮移植于再生皮膚上。
科學家也試驗了關節軟骨的再生,比如,讓採自患者自身的正常軟骨細胞在體外增殖,將逐漸增殖的軟骨細胞預先植入患者正常的細胞外基體,再移入病患部位,於是軟骨組織便在人體內開始再生。科學家正在進行軟骨在人體外再生的試驗。人的口腔內組織在大約10年前就已能做到再生。牙周病是因牙周組織被炎症破壞而導致的,因牙周病失去的牙周組織也可在缺失牙齦部位使用特殊膜填補“空間”的辦法再生。
類似腭骨這樣的較大骨骼發生缺損,只靠填補“空間”的辦法再生是相當緩慢的,必須使用患者自身的細胞,最常使用的是骨髓細胞。骨髓細胞中存在的骨係幹細胞分化成骨芽細胞,生成構成骨骼成分的基磷和骨膠原,於是骨骼組織便實現了再生。為使再生骨骼組織恢復為原腭骨的同樣形狀,要用吸收性材料製成腭骨形狀的“容器”,然後將骨髓細胞填進這個“容器”並植入口腔內。腭骨再生後,“容器”會逐漸在人體內被吸收並消失。
人體許多組織的再生在研究中
尚未達到臨床應用水準,而利用動物實驗進行再生研究的幾乎涉及所有的人體組織。類似人類腎臟和心臟一類內臟器官,類似人的四肢這樣的複合組織的再生,在目前的技術條件下還十分困難,這方面的研究幾乎還沒有起步。
對於末梢神經的再生,科學家進行了長時間的研究。末梢神經纖維因外傷等原因被截斷時,將兩段神經纖維原樣放置,讓骨膠原纖維組織進入斷面之間,斷面便能結合。在這個過程中,把兩段神經纖維用中空管連接,中樞神經産生的神經纖維會伸展至已死亡的神經末梢的斷面。即使末梢一端神經纖維死亡,由於可以沿自然途徑到達神經末梢,以中空管為憑藉的神經纖維很容易伸展。不過在現階段,將神經纖維用中空管應用於臨床,要讓神經纖維延長到10釐米長是不容易做到的,而且必須改善吸收性中空管的內部狀況,增加中空管內的營養增殖因子和細胞連接因子。
除了上述人機體組織的再生研究,目前人體小血管、中樞神經、大腦細胞、血液細胞、骨、關節、韌帶、肌腱、半月板、心肌、心膜、心臟瓣膜、小腸、膀胱、食道、氣管、乳房(脂肪組織)、硬膜、眼角膜、視網膜、毛髮等組織的再生正在研究,其中若干種開始進入試驗性的臨床應用。
利用細胞的生物人工臟器
像肝臟和胰臟這樣的由體內重要組織合成的臟器,僅用人工心臟和人工腎臟一類人工材料組成,在現代技術水準上幾近不可能。科學家的思路是充分利用細胞,這就是混合型的人工臟器或被稱為生物人工臟器的細胞材料複合體。生物人工臟器的代表作便是短時用於體外迴圈的生物人工肝臟和長期埋入人體的生物人工胰臟。
生物人工臟器利用死者和動物的細胞,分解血液中的致病物質,分泌與葡萄糖濃度相應的胰島素。但是來自死者的同種細胞和來自動物的異種細胞,對於患者來説都是異物。因此,使用人工臟器的患者不得不服用免疫抑製劑以控制排異反應,用人工材料隔離異種細胞,還得對生物人工臟器採用避免排異反應的設計。
在生物人工肝臟方面研究得最廣泛的類型是將從豬體內分離出的肝細胞,植入中空管構成的組件內。生物人工胰臟是將在胰臟內分泌胰島素的微小組織──胰島包入免疫隔離膜內,免疫隔離膜不但可讓毒素,也可讓胰島素和供給細胞的營養物質透過,但將患者血液中的免疫系統細胞和蛋白質阻擋在外。在歐洲和美國,生物人工肝臟和生物人工胰臟都已用於臨床治療。
《科技日報》 2001年9月14日
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