1485年，黑死病在米蘭肆虐，一直持續了三年的時間，1485年是黑死病爆發的第二年。列奧納多曾在佛羅倫薩見識過這種瘟疫。1479年黑死病在佛羅倫薩突然爆發，但幾週之後則慢慢平息下來。而米蘭這次卻要嚴重得多。據估算，城裏幾乎有三分之一的人口死於黑死病，不過這也可能有些誇張。我們可以想像一下當時的情景：街區被瘟疫洗劫一空，空氣中瀰漫著白色的霧氣，一車一車的屍體被運到墳場集體掩埋。牧師在布道壇上歇斯底里地鼓動人民與瘟疫決一死戰。人們小心翼翼地查看身上腹股溝是否有腫塊，如果發現腫塊則表明已被感染，醫學上稱其為“腹股溝淋巴結炎”。1485年3月16日，地球發生了日全食，當時人們認為這是不祥之兆。列奧納多透過一大張打滿孔的紙觀看了這一現象，他還在一份簡短的筆記中對這種觀賞方法加以描述，取題“在觀看日食時如何保護眼睛”。
瘟疫肆虐之時，列奧納多正忙著繪製《岩間聖母》。沒有理由不相信，他就呆在米蘭提契諾門附近的德·普雷迪斯作坊裏。我們知道列奧納多的講究很多，他的手指上常會帶有玫瑰水的香味。惡臭的氣味、人滿為患以及他們攜帶的病菌令他苦惱不已。他曾説過：“人們就像山羊一樣，成群結隊，摩肩接踵，走過之處臭氣熏天，到處傳播瘟疫和死亡。”而《岩間聖母》裏卻是一派迷人景象，全然沒有現實中那一切煩惱。一個涼爽的岩洞與世隔絕，帶有某種荒涼的祝福。
就在這個時間，他寫下了一種藥物的配方，可能是用於對付瘟疫的秘方：
取一些黑麥草的種子
蘸有葡萄蒸餾酒的棉花
某種白色的天仙子
一些起絨草
烏頭的種子和根
將上述材料弄幹，然後搗成粉末。將粉末與樟腦混合，即成。
瘟疫使大家人心惶惶，考慮到其緊迫性，列奧納多對“理想城市”的構造和功能開始了思考。這個話題在文藝復興時期非常流行。阿爾貝蒂和菲拉雷特都曾對其進行過論述，之前偉大的羅馬建築家維特魯威也曾撰文探討過。我們可以想像列奧納多與他博學的朋友多納托·布拉曼特也對這個問題促膝交談過。在約作于1487年的筆記和素描上，列奧納多畫了一座通風良好、由幾何圖形組成的未來城市圖，城市裏建有廣場、涼廊、隧道和人工水道。未來新城共有上下兩層，上面一層專供行人使用，美觀大方，具有社會功能，類似于現代都市的“行人區”。下面一層是人工水道網，用來運送貨物和牲畜，還用來建造商鋪和倉庫，以及所謂的“普通人”的住所。街道寬大，房子正面的高度有嚴格的要求，煙囪很高以便將煙塵排在屋頂上方。他建議在公共建築上建造“螺旋梯”，因為人們常會在方形樓梯的陰暗處隨地小便。他腦子裏總是想著如何改進公共衛生，這無疑也是為了應對瘟疫的來襲。他還大膽設想過理想的廁所，雖無法與晚一個世紀的約翰·哈林頓爵士發明的抽水馬桶相提並論，卻也是設施齊全。他説：“廁所裏的坐墊應像女修道院裏的十字轉門那樣轉到另一邊，然後憑藉平衡力重回原來的位置。廁所的天花板應打有小孔，以便通風，使裏面的人呼吸順暢。”
還是在這個時期，他又把注意力轉向了“人類飛行”這一誘人的想法。他這樣寫道：
看看拍擊空氣的翅膀是如何將一隻巨大的雄鷹送上空中……再看看大海上空流動的空氣是如何使船帆鼓脹，驅動載滿重物的船……如果人的身上巧妙地裝有足夠大的翅膀，那麼他也可以克服空氣的阻力，最終戰勝空氣，在空中飛翔。
這一段後面跟著就是他作的一幅降落傘的草圖和一段文字描述：“如果人身上披著12臂長（即24英尺）寬、12臂長長的用亞麻布做成的降落傘，那他無論從多高的地方往下跳都會毫發無傷。”這裡表明他並非真要考慮人類飛行的可能性，但他為何又想到造降落傘了呢？
列奧納多金字塔形的降落傘在2000年6月26日這天終於成為現實。一個名叫阿德里安·尼古拉斯的英國跳傘運動員從非洲南部克魯格國家公園一萬英尺高的地方進行試跳。他用的降落傘基本就是按照列奧納多的規格製成的，只是原來的亞麻布換成了棉質油畫布。傘衣綁在松木棒上，總重量接近兩百磅，約是現代普通降落傘重量的40倍。儘管降落傘很重，但運動員的降落的過程還是十分順利。尼古拉斯用五分鐘時間下落了七千英尺，這並不算是快速的降落。最後降落階段他扔掉那個降落傘，改用普通的降落傘，因為列奧納多設計的降落傘的一大缺點是無法折疊，著陸的時候整張傘很可能會全部壓在運動員的身上。尼古拉斯事後説：“降落的時候，我心情舒暢，非常開心。我不禁想説：‘達·芬奇先生，你實現了你的諾言，我萬分感激。’”
《岩間聖母》中溫馨的荒涼場面、烏托邦式的城市裏通風的大街，以及開闊的飛行空間，這是精神上逃離這個瘟疫肆虐的城市的表現。但有的東西你是無法回避的，它們就潛藏在你的體內。這一時期列奧納多還畫過一系列怪異、揭露秘密的寓言式素描，現藏于牛津大學的基督教堂學院。這些素描含有兩個主題——“享樂之後就是痛苦的必然性”和“妒忌對美德的攻擊”。而這兩個主題常會相互重疊。人們會産生一個感覺，這些素描都是在表達同一個觀點：體驗的基本兩重性。每一個積極的事物都帶有消極的一面，那不可避免的“另一面”潛伏一處，伺機毀壞。這些素描都畫得比較粗糙，似乎都是趕制而成。
享樂和痛苦被表現成一個雜交而成的男人，兩個腦袋和兩對胳膊長在同一個身軀之上。素描上寫著：“享樂與痛苦是雙胞胎，因為他們密不可分，仿佛就是粘在一起。”“痛苦”是個蓄著鬍鬚的老者，而“享樂”則是個留著長髮的青年。列奧納多曾在不同時期，採用不同的畫風創作過多幅老者面對年輕男子的素描和草圖，這幅圖對這類作品進行了絕妙的詮釋。那些老人下巴突出，嘴唇內陷，牙齒分明已經掉光，被稱為“癟嘴之人”。而那些年輕男子則長相俊美，一頭鬈發。人像下的兩行字告訴我們連體人一腳踩著金子，一腳踩著泥巴。
畫上還寫著：“享樂之時，別忘了伴隨享樂而來的痛苦和悔恨。”列奧納多喜用一語雙關，此處也不例外。痛苦（tribolatione）的代表物是神秘的尖頭小東西，它們從老人的右手中落下。這個尖物是一種武器，其義大利文是tribolo，意思是“鐵蒺藜”。這種武器也出現在作于15世紀80年代末的一幅素描中，素描題目是“鐵蒺藜”，上面還有一段文字解釋如何將其撒在地上和壕溝裏，以阻攔敵人的前進。朱利奧·佩洛伯爵曾提到過這個武器，他回憶説：“幾年之前（他寫于1881年），在米蘭城堡裏建造騎術學校的時候，人們發現了兩枚鐵蒺藜，我親眼見過它們的樣子，與列奧納多描繪的一模一樣。”列奧納多這裡使用的一語雙關表明他參與過（或是希望參與）軍事工程的活動。
痛苦老人一手掉落痛苦的尖物，另一隻手則揮舞著一根樹枝，樹枝大概代表了悔恨的匍匐枝。“享樂”的動作跟他有些相似。年輕人一隻手中落下一長串硬幣，因為追逐享樂要花很多錢（這裡不禁讓人想起關於摩德納的那個笑話——“我付10枚達克特金幣卻只能讓我的###進入”），另一隻手握著一根蘆葦。列奧納多對蘆葦的解釋頗有意思，因為那是不多見的雙層文本，就恰如描寫風箏的筆記那樣，即表面上的主題會突然變成另一個更為私人的主題。列奧納多在紙上解釋道，享樂“右手拿著一根蘆葦，右手因而沒有用處，沒什麼力氣，蘆葦造成的傷口是有毒的”。這明顯是蘆葦的象徵性含義，後面的文字卻漸漸變成了某種回憶，抑或幻想。全文如下：
在托斯卡納，人們將蘆葦用作床的支撐物，來表示就是在床上人們做著虛幻的夢，就在床上人生一大塊時間被消耗掉，也是在這裡浪費了許多大好時光。就在清晨，大腦處於安靜的休息狀態，身體可以開始新一天的勞動，人們卻只會享樂，或想像著無法實現的事情，或做一些導致身體衰老的樂事。這就是人們為什麼將蘆葦置於床下的原因。
無疑，托斯卡納區的人將編好的蘆葦置於床下是出於實用考慮，而不是因為其象徵含義。他在這個令人讀得喘不過氣的句子中總結並精心闡述的寓意更多是個人的想法。他這裡是在自我懺悔：當他清晨躺在床上的時候，他做過“虛幻的夢”，即性幻想；他對此深感內疚，因為他本該起床工作，也許是因為他性幻想的對像是男子。享樂手中那根男性生殖器狀的莖稈是軟弱而“無用”的蘆葦，那蘆葦明顯就是射精後的生殖器的象徵，從短文中我們可以知道射精是因為手淫，而非性交。關於感染的注解——“蘆葦造成的傷口是有毒的”——使其完全具有“自我厭惡”的意味，這種感覺就出現在這個形象周圍，似乎再一次將這幅畫與米蘭瘟疫的傳播聯繫起來。
“美德與妒忌”系列素描給人同樣的感覺，它們與“享樂與痛苦”所要表達的觀點一樣。這些相互矛盾的品質都相互包容；這些素描也都暗含性愛的含義。“美德”並非只意味著道德優良，還代表著“精神的力量”（因為美德“virtue”這個詞來自拉丁語vir，字面意思是“剛毅”）和趨向完美的“才智”。一般説來，美德就其表現形式來看，是一個人更崇高或更完美的自我；而妒忌則對美德進行攻擊，降級，貶損。與“享樂和痛苦”的素描類似，美德與妒忌也被畫成一個連體人。畫的下面寫著：“美德出生之時，她又生出妒忌與自己作對，妒忌就像美德的影子永遠伴其左右。”畫中妒忌的眼睛被一支橄欖枝刺中，耳朵裏插著一根月桂或香桃木的樹枝。列奧納多解釋説，這是要“代表勝利和真理使她不快”。儘管列奧納多將美德描述成女性（“她又生出妒忌”），但畫中的美德卻並非女性。“美德”的乳房特徵不夠明顯，而且畫中人物的動作更像是在性交，而不是分娩。該畫與藏于溫莎的一幅著名解剖人體畫相似，在那幅畫中切成對半的夫婦正在交媾。
在另一張素描裏，有兩個女子騎在一隻巨大的蟾蜍上。畫旁的説明文字表明兩人分別代表“妒忌”和“忘恩”。死神在兩人後面緊追不放，他是一個手持鐮刀的骷髏架。從這幅畫中我們再一次感到了瘟疫的含義。畫中的“妒忌”正要將一支箭射向固定住的人的舌頭一點，舌頭象徵“虛假情報”。在另一張素描上，“妒忌”騎在一個骷髏架上面。在這兩幅素描裏，妒忌都被描繪成一位老嫗，乳房耷拉在胸前（“瘦骨嶙峋、形容枯槁”），卻將“一張畫著美貌的面具挂在臉上”。騎在蟾蜍和骷髏架上的女子這個形象暗含性愛的意味。這些畫與列奧納多早期一幅奇怪的草圖有所類似。草圖上畫著一年輕女子騎在一個老人的背上，女子的臉頰已涂上了顏色。人們將該畫稱為《亞裏士多德與菲麗斯》。眾所週知，哲學家亞裏士多德娶了一個朋友的侄女，亞裏士多德的年紀要比她大很多。儘管亞裏士多德那時不過只有四十歲左右，但後人卻添油加醋將兩人描述成一個年邁的哲學家沉迷于一位適合婚嫁的年輕女子。波帕姆説過，“菲麗斯騎在亞裏士多德的背上，這是中世紀犬儒主義偏愛的主題之一，象徵了智力屈服於愛情。這個故事屬於同一種類型的故事，比如籃子裏的維吉爾的故事、參孫與黛利拉的故事。”列奧納多在草圖背面寫下了一行字：“情婦 享樂 痛苦 愛情 嫉妒 快樂 妒忌 財富 懺悔”。
《亞裏士多德與菲麗斯》的草圖也許比牛津大學收藏的寓言畫要早幾年，但我們可以對它們有相同的詮釋。該草圖的主題是有關性愛；寓言畫則較為隱晦地表達了性愛的涵義。這些畫給人一種“誘騙”或“熵”的感覺：所有的衝力都會被反衝力所抵消；所有裝好的東西都會分崩離析；金子終會化成爛泥。一個人努力向上，但總有一個相反的力量拽他向下，那可能就是妒忌和其他邪惡的品質。與向上的力量相比，邪惡的力量可能更大，這些缺點或性慾的“腐蝕”能夠使人喪命，使人犯罪，使身體衰竭而亡。
