我們常常覺得阿爾茨海默病熟悉又遙遠。

　　在傳統的大眾觀念裏，它被誤解為“衰老的一部分”，認為這是步入老年才會罹患的疾病——人到那歲數，記不清事、認錯人似乎稀鬆平常；在影視或是文學作品中，我們能夠代入患者受困于錯亂時間的無助與迷茫，卻很少追問，為什麼龐大的記憶載體能夠憑空消失？我們又能做些什麼來對抗遺忘？

　　不久前，國際知名醫學刊物《阿爾茨海默病雜誌》（Journal of Alzheimer's Disease）上刊登了一篇由首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊撰寫的論文，文仲介紹一名19歲男孩在兩年前出現記憶下降症狀，隨著病程進展，開始經常丟失個人物品、記不清是否吃過飯，最終無法完成學業。他被臨床診斷為目前世界上最年輕的阿爾茨海默病患者。

　　文章引起不小的轟動。這一難解的疾病再次走入人們視野中心。

　　“老年癡呆”年輕化了嗎

　　阿爾茨海默病常和“老年癡呆”混為一談。

　　實際上，阿爾茨海默病是“老年癡呆”的其中一類。它是一種起病隱匿的、慢性進行性發展的中樞神經退行性疾病，是世界上最常見的癡呆症形式。

　　19歲患者的出現讓年輕人“虎軀一震”，追問：我記性也不好，一轉身就忘事，這是阿爾茨海默病的早期表現嗎？記憶衰退和認知障礙離我們更近了嗎？

　　首都醫科大學宣武醫院賈建平醫生的回應給這群慌了的年輕人打了一針強心劑：這一病例極為罕見，遺傳、環境和老化是導致阿爾茨海默病發病的三大影響因素。青年人出現記憶下降等情況，主要是因為心理、環境等原因，相較于老年人出現認知障礙的情況要少。

　　浙江大學醫學院附屬第一醫院神經內科副主任彭國平對此表示，生活節奏快，壓力大，疲勞、睡眠不足都會對大腦産生影響，青年人出現短時性記憶下降的情況是存在的，並非都是出於病理性原因。目前從臨床上來看，阿爾茨海默病患者仍以60歲以上的中老年群體為主，年輕人非常少見。

　　過去，被確診的患者幾乎都是發病晚期歲數較大的老年人，“等到認知功能或者生活自理能力出現嚴重問題了，患者才被送來醫院，”彭國平説，早期階段的患者容易被忽略和誤診。但實際上，這一群體一直存在，現在我們通過更先進的識別和診斷技術，能夠更早地發現他們。

　　當然，出現記憶下降僅能作為一條參考依據。阿爾茨海默病的最終確診，需要進行一系列檢查和評估。

　　彭國平介紹，首先需要進行“病史和查體”，詢問過往病史，進行神經系統體格檢查。這兩者是基本資料，主要用來分析疾病發生的可能因素並做一些簡單的疾病鑒別分析。在沒有其他可以解釋的病因的情況下，患者出現逐步加重的認知損傷或者記憶衰退，才可被高度懷疑是阿爾茨海默病的可能。

　　下一步，患者會參與神經心理量表的檢測，可能是回答一些常識問題，也可能是按要求作畫、計算、回憶、命名，以及情緒、社會認知、精神行為方面的評估。醫生會由此分析患者的認知損害出現在哪些認知域，並根據測評結果評估損害的程度。最後，通過抽血化驗、頭顱核磁共振等檢查，醫生會分析有無其他致病因素、大腦中是否出現海馬區萎縮等因素，必要時可能還要做示蹤劑PET、腦脊液檢查，以分析阿爾茨海默病相關的生物標誌是否異常，由此作出最為精準的診斷判斷。

　　2019年，彭國平正是通過這層層篩查，確診了一位37歲的阿爾茨海默病患者。患者的父親也同樣患有該病，很明顯，是家族遺傳，基因分析也最終證實了這一點。彭國平對這位病患印象深刻。這是他從醫以來遇到的最年輕的患者。

　　在臨床上，以65歲為分界線，阿爾茨海默病通常分為早發性和晚發性兩個類別，“其中早發性患者的病程進展往往更快”。在對患者的長期隨訪中，彭國平觀察到了這樣的結果。

　　這位年輕患者比他的父親發病進展更快，經過3年左右的時間就從輕度發展到中度，疾病已經開始影響他的日常生活能力。另外，患者也出現非認知方面的症狀，比如走路不穩、説話不流暢等小腦共濟失調的表現。

　　“早發性患者通常的臨床表現更多、進展更快、預後表現相對更不樂觀。”彭國平説，風險其實就在這裡，雖然目前年輕人發病的概率很低，但確實需要重視預防。

　　目前已知的、可影響阿爾茨海默病的因素包括：肥胖、缺乏體育鍛鍊、缺乏腦力活動、抽煙、高血壓高血糖高血脂、腦外傷、抑鬱情緒等。這些風險因素控制的越好，今後發生阿爾茨海默病的風險越低。

　　迄今，阿爾茨海默病還沒有治愈的藥物和診療手段。及早介入，延緩進展，是我們現階段能做的最大努力。

　　“不治之症”和“藥企噩夢”

　　阿爾茨海默病的研究過程曲折又緩慢，就像一場迷宮裏的摸索。

　　1901年，德國精神病學家愛羅斯·阿爾茨海默醫生（Alois Alzheimer）在一位51歲的“老年癡呆”患者的病理解剖報告中描述，她的腦組織萎縮，神經細胞中有一團團糾結在一起的纖維，另外還有大量微小的斑塊堆積物散佈在神經元間。

　　阿爾茨海默醫生在顯微鏡下的重大發現後來被證實為“大腦中澱粉樣斑塊與神經纖維纏結”。現代精神病學創始人之一埃米爾·克雷柏林首次將由此種病理改變引起的臨床症狀與體徵命名為“阿爾茨海默病”。

　　百餘年過去，圍繞這一疾病的致病機理出現了各種理論與假説——遺傳説、膽鹼能假説、β-澱粉樣蛋白斑塊説、Tau蛋白説、炎症説……目前最主流的觀點Aβ假説認為：腦內細胞外β-澱粉樣蛋白 (Aβ) 逐漸沉積和細胞內Tau蛋白聚集導致神經元死亡，並産生認知障礙，誘發了阿爾茨海默病。這一假説因為有強大的基因證據支援很快獲得了學術界的廣泛認可。

　　基於此假説的藥物研發，産生了一些富有爭議的結果。但遺憾的是，目前沒有任何藥物能夠完全逆轉阿爾茨海默病的發展進程。

　　截至2019年，宣告臨床試驗失敗的阿爾茨海默病治療藥物超過了十種。

　　在這個領域中燒掉大量研發費用，卻以失敗告終的著名藥企，包括但不僅限于渤健、衛採、默沙東、禮來、阿斯利康、羅氏、輝瑞等國際制藥巨頭。

　　“過去的兩年裏，FDA（美國食品藥品監督管理局）連續通過兩款治療阿爾茨海默病的單抗類藥物，主要的作用機制還是清除腦子裏那些澱粉樣斑塊和沉積。”彭國平説，“但是藥物價格昂貴，且不良反應比較大，真正上市後臨床使用率很低。我們目前更多的還是採取症狀型藥物治療。”

　　研發成本極高，治療效果十分有限，諸多嘗試折戟沉沙——阿爾茨海默病藥物的研發可以稱得上是各大藥企的“噩夢”。

　　難點究竟在哪兒？

　　西湖大學生命科學學院博士後周家耀介紹，和人類已經攻克的單基因缺陷引發的疾病相比，阿爾茨海默病是一類典型的多基因疾病。這類疾病成因複雜，致病機理不清楚，但是找到這些基因內在的聯繫或許是突破口。

　　2022年4月2日出版的《自然/遺傳學》雜誌上刊登了英國卡迪夫大學遺傳學家瑞貝卡·西姆斯（Rebecca Sims）的一項實驗成果，通過全基因組關聯分析，他們證明之前發現的33個遺傳位點正確性的同時，又找出了另外42個新的遺傳位點，將阿爾茨海默病的遺傳因子數量擴大了一倍多。

　　這些基因看起來很複雜，但如果仔細觀察就會發現，它們大多富集在免疫通路，尤其是小膠質細胞上。它們作為基因證據指向了最近10年才發展出來的學説——小膠質細胞的異常激活引發的過度免疫反應，從而導致神經突觸的剪切和神經細胞的死亡。

　　“但是小膠質細胞為什麼會在阿爾茨海默病患者當中被異常激活？這又和目前已知的阿爾茨海默病最大的風險基因APOE4有什麼關係？這些目前還是個謎。”周家耀補充道。

　　一邊是藥物研發在迷霧中摸索，艱難前行；另一邊，老齡化的浪潮下更多的患者開始涌現。

　　根據《中國阿爾茨海默病報告2021》公佈的數據，我國60歲及以上人群中有1507萬例癡呆患者，其中阿爾茨海默病患者983萬例。有專家預測，未來十年，我國阿爾茨海默病患者將達到3000萬人。阿爾茨海默病已經成為威脅人類尤其是老年人健康的一個主要病症。

　　面對遺忘，人類真的束手無策了嗎？

　　保護記憶的“機關”

　　想要對抗遺忘，首先要了解記憶的機理。

　　“神經科學家埃裏克·坎德爾（Eric Kandel）因為發現了神經突觸的結構變化和記憶的關係而獲得了2000年的諾貝爾獎。雖然具體的細節我們尚未探明，但是神經突觸和記憶的關係是學術界的一個共識。”周家耀介紹。

　　小膠質細胞正與神經突觸密切相關。它是神經膠質細胞的一種，是中樞神經系統的免疫細胞，能夠對大腦中的“垃圾”進行清理，也能對神經突觸進行修剪。

　　通常來説，人的神經突觸數目在兩三歲時達到峰值。這時候，小膠質細胞活躍起來，剪切那些沒有被“訓練”過的突觸；隨後，突觸數目不再增多。這類免疫細胞“沒事兒幹了”，一般會進入休眠期。這一發現發表在2011年的《科學》雜誌上。

　　2016年和2021年，《科學》兩度報道小膠質細胞對於神經突觸的“剪切”功能會在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致患者最大的症狀“失憶”。也就是説，原本理應在“沉睡”的小膠質細胞，又活躍起來了，甚至開始“亂剪”神經突觸了。

　　近日，西湖大學施一公團隊在阿爾茲海默症疾病機理研究領域取得顛覆性的原創發現。周家耀是團隊成員之一。他介紹，追著這條線索一直深入，團隊開始猜想小膠質細胞的異常激活，是不是因為控制它的“開關”出現了問題？於是，他們盯上了LilrB蛋白。這個免疫檢查點蛋白在2013年被美國科學院院士卡拉·沙茨（Carla Shatz）證實和神經突觸的剪切相關。“我們發現LilrB蛋白大量表達在小膠質細胞表面，所以我們懷疑作為一個免疫檢查點蛋白，它有可能控制著小膠質細胞的激活。”周家耀説。

　　考慮到此前有科學家通過基因測序技術發現，APOE4是阿爾茨海默病最大的風險基因。那麼，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯繫？

　　APOE蛋白全長有299個氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發現，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默病；而APOE4的攜帶者，患病風險成倍增加。

　　“在大量研究基礎上，我們大膽猜想，LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，並且只和APOE4結合，而不與APOE2結合。”周家耀解釋，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學原理：APOE4與LilrB蛋白的結合激活小膠質細胞，導致了神經突觸的剪切，進而致使失憶並引發阿爾茨海默病。

　　這樣的結合，像不像遊戲中的精巧機關，控制著記憶的消失？

　　經過反覆實驗，結果正如他們所預期。APOE4與LilrB3可以結合，APOE3結合較弱，而APOE2幾乎完全不結合，並且二者結合之後成功激活小膠質細胞。

　　2023年1月2日，《細胞研究》以封面文章線上發表題為《LilrB3是APOE4表面受體》的研究論文，首次報道發現了一個能夠特異性結合APOE4蛋白，而幾乎不和APOE2蛋白結合的免疫檢查點受體蛋白LilrB3。

　　由此，這項研究找到的遺忘的“機關”，可能為APOE4導致阿爾茨海默病提供了一個全新的分子機理解釋，也為人類征服阿爾茨海默病帶來了一線曙光。周家耀也是論文的共同通訊作者和第一作者。他説，未來研究團隊將在該成果的基礎上深入研究，並佈局阿爾茨海默病的藥物研發。

　　“阿爾茨海默研究領域可以分為防、診、治三大方面。”彭國平感慨，過去十幾年裏，阿爾茲海默症的診斷技術進步尤為顯著。疾病的診斷方式已經從臨床診斷發展到生物學診斷。“我們採用PET示蹤劑等生物標誌物的檢測技術，能夠更直觀地呈現典型的病理改變。但是這種方式價格比較昂貴，而且很多醫院無法開展。我們更想通過對外周血裏的生物標記物檢測來實現早期和精準的診斷。”他説。

　　彭國平表示，浙江大學醫學院附屬第一醫院認知障礙診療團隊也在開展對血漿蛋白標記物的檢測。他們在前期研究中也發現這些指標和PET及腦脊液的生物標記物指標一致性很高，在診斷阿爾茨海默病的有效性和特異性都達到90%以上，未來很有可能推廣到臨床。“到時候不用注射示蹤劑、不用做腰椎穿刺，抽一管血就可以通過檢測血漿篩查疾病，方便多了。”

　　在特效藥物還沒有出現之前，如何攻克記憶力衰退的難題，預防的意義遠大於救治。彭國平提出，或許我們可以建立一個預測模型，根據患者的年齡、受教育程度、病史、家族史、生活習慣等提前預測風險，若能夠在無症狀期及早預警和干預，有很多患者的病情或許可以阻斷或延後。

　　保護記憶，對抗遺忘，是一場持久戰。

　　我們什麼時候能夠走出“迷宮”，沒有人能夠給出答案。但是就像我們發現越來越多的生物標記物一樣，我們在反覆碰壁、一路標記中摸索出一個又一個新的路徑與方向。 

來源：潮新聞·浙江日報    | 撰稿：見習記者 林曉暉 通訊員 江晨 張馳    | 責編：汪傑菲    審核：張淵

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