中國網/中國發展門戶網訊 生命科學是研究生命本質及運作規律的自然科學，且與人類健康息息相關。本文試圖從宏觀層面，概略生命科學發展歷程，歸納當代生命科學發展特徵和前沿熱點方向，分析中國在世界生命科學格局中的地位，舉例介紹近10年來的代表性成果，討論未來發展中需要關注和解決的問題。
生命科學百年發展趨勢概略：3個“50年”
生命科學近150多年發展史中大約每半個世紀出現1次地標性突破（圖1），並形成3個發展階段。19世紀中葉，孟德爾通過種植豌豆實驗發現遺傳學基本規律並提出遺傳因子假説（1865年），50多年後，摩爾根通過果蠅研究將遺傳因子定位在染色體（1910年），他們共同奠基了經典遺傳學，為第1個階段。20世紀中葉，沃森和克裏克發現了DNA雙螺旋結構（1953年），開啟了分子遺傳學和分子生物學時代，為第2個階段。此間，發現了生命遺傳學密碼和DNA-RNA-蛋白質生命科學中心法則，並催生了惠及人類的基因生物技術。20世紀和21世紀之交，隨著“人類基因組計劃”的實施和完成，生命科學進入組學和系統生物學時代，開啟了第3個階段。大量複雜的生命過程和疾病機制被闡明，基因組測序、合成與編輯，以及與人工智慧的結合，正在譜寫基因組的“讀-編-寫”新篇章，科學家開始書寫合成生命體、精準調控生命過程。
上述3個階段也是環環相扣的3輪生命科學革命，其標誌是生命科學研究範式發生深刻變化，從生物表觀性狀及遺傳的觀察描述到生命過程的分子生物學表徵與關聯，再到以組學為特徵的系統生物學運用，廣泛影響生命科學研究各領域，並引領醫學、農業生物學等領域及其技術的全面進步，極大地貢獻了人類健康和經濟社會發展。
當代生命科學特徵
在新科技革命驅動下，生命科學呈現以下5個特徵。
原始發現層出不窮，底層創新呈現井噴。分子細胞生物學已經滲入生命科學的整個學科體系，成為生命科學各基礎學科和應用學科的基礎和支柱，促進層出不窮的原始性發現和底層創新。例如，強大的基因編輯技術源於微生物和古菌進化出對付病毒（噬菌體）感染的適應性免疫分子機制CRISPR的發現；改變分子生物學面貌的聚合酶鏈式反應（PCR）技術源於極端微生物細胞中耐熱DNA多聚酶的發現，免疫檢查點（CTLA-4和PD-1）的發現和細胞免疫學研究導致了如火如荼的腫瘤靶向免疫治療，正在顛覆傳統的癌症治療模式；RNA干擾（RNAi）機制的發現，啟動了遺傳病基因沉默的治療路線；細胞凋亡（apoptosis）、細胞焦亡（pyroptosis）、細胞程式性壞死（necroptosis）、
細胞自噬（authophagy）、細胞鐵死亡（ferroptosis）、
細胞組分相變（transition）等現象被發現，敘述著細胞在生理、病理過程中種種巧妙的自調節機制，並衍生出重大疾病治療的新策略。
系統論與還原論並重，層層揭秘複雜生命過程。分子生物學成功地註釋了大量功能基因，並將許多生命過程和疾病發生機制與相關功能基因及轉錄和表達産物聯繫起來，若將此稱為“還原論”，以基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學等構成的生命組學，則是對複雜生命網路體系的系統性認識。“自下而上”與“自上而下”的結合，極大地提升了生命科學中發現的機會，催生了一個又一個新的研究方向和前沿熱點。例如：整合基因組學、疾病分子生物學基礎和臨床數據，促進實現精準醫學及個體化治療目標；人體微生物組及代謝組被發現與健康和許多疾病息息相關，“腸道微生物組及代謝組也為解釋中醫藥原理提供了一個新的視角”；通過基因組學和轉錄組研究及基因功能註釋，發現僅有2%基因組編碼蛋白質，其餘98%功能未知部分被類比為基因組中的“暗物質”。其中，大量非編碼RNA被發現在細胞網路時空調控中發揮關鍵作用，這“為生物學開闢了一個全新的領域，……在未來的後續研究中具有無限的潛力”。
學科匯聚融合，生命科學研究從定性描述開始實現動態、精準和定量解讀。生命系統的遺傳變異、代謝及調控的時空動態變化和生命物質的柔性等決定了生命過程的複雜性，目前所積累的生命科學系統知識多是大量定性片段結果的整合。超分辨顯微成像、冷凍電鏡、流式質譜、質譜成像、磁共振成像、增強拉曼光譜、膜片鉗、光鑷、奈米孔測序、奈米與分子生物傳感、全微分析系統（mTAS）及器官晶片（organ-on-a-chip）、3D生物列印等各種物理和化學方法及技術平臺的創建和應用，為生命科學研究提供了越來越強有力的工具，從而實現單細胞、可視化、高通量、高時空分辨分析和操縱。已經獲得高分辨腦圖譜、單細胞轉錄組、單細胞蛋白組、胚胎細胞譜係、活細胞中蛋白質3D結構測定、單粒子病毒在活細胞中的示蹤、晶片上多器官互作及類器官創建等。生命系統得以在微觀層面被精準、定量、可視化表徵，甚至被成功模擬。
科學數據共用，成為生命科學界普遍遵循的規則。以基因數據庫和蛋白質結構數據庫為核心的各類生命科學數據庫在現代生命科學研究中發揮巨大作用。數據庫建設者與科學共同體形成一個準則：研究人員在使用數據庫的同時，將自己研究發現的（基因序列或蛋白質結構）數據存放到數據庫中，因而同時成為數據庫的使用者和貢獻者。如今，數據庫已經成為生命史書最可靠的紀錄載體和強大的數據分析平臺，為整個生命科學研究所依賴。例如，新冠肺炎疫情全球大流行至今，新冠病毒基因組序列數據已經超過1000萬條。這些數據通過全球共用流感數據倡議組織（GISAID）、中國國家基因組科學數據中心（CNCB）、美國國家生物技術資訊中心（NCBI）和歐洲生物資訊研究所（EBI）等共同實時發佈，為新冠病毒病原生物學和分子流行病學研究、檢測技術建立、藥物和疫苗的研發提供依據，在全球科技抗疫中發揮了重大作用。
合成生物學與人工智慧（AI）興起，為生命科學研究提供了新的範式。①合成生物學興起與21世紀同步，它匯聚生命科學、物理學、化學、材料科學、電腦與資訊科學，並結合工程學理念和自動化技術，對生物體進行再設計與合成。其“自下而上”的模式，從表徵天然生物大分子，使之成為標準化“元件”，到創建“模組”和“線路”等生物部件和細胞“底盤”，來構建預期的人造生命系統，研究生命的底層規律。這一理念，將我們習以為常的“格物致知”研究策略，推進到了“建物致知”的新高度。然而，鋻於生物體系的複雜性，目前生物體系的理性設計還依賴於高通量的“試錯”實驗，由此出現了“生物鑄造工廠”（Biofoundary），即生物設計與合成自動化設施。也基於此，合成生物學的另一理念“造物致用”，正在催生未來生物技術。② AI基於大數據、演算法和機器學習，應用於生命科學中最典型的例子是對蛋白質3D結構的預測。長期以來，蛋白質結構預測進展十分緩慢。對於一個未知結構的蛋白質，若沒有其同源蛋白質的結構，則需要通過實驗來測定其結構資訊。谷歌公司DeepMind團隊的AlphaFold在兩年一屆的“蛋白質結構預測技術的關鍵測試”（CASP）中脫穎而出之後，該團隊于2021年在Nature上分享了AlphaFold2開源代碼。與此同時，美國華盛頓大學等團隊也在Science上公佈了新的深度學習工具RoseTTAFold。接著，AlphaFold2又對人類98.5%的蛋白質3D結構進行了高精度預測。進而，DeepMind團隊公佈了AlphaFold蛋白質結構數據庫，其使已知蛋白質序列空間的結構覆蓋範圍空前擴大；該數據庫初始版本包含了21個模式生物蛋白質組中超過36萬個預測結構，很快將擴展到涵蓋UniRef90數據集（已驗證的蛋白質序列）的大多數（超過1億個）代表性序列。這些進展對結構生物學技術是顛覆性的，體現在2個方面：蛋白質3D結構數據將指數性增長，從而為機器學習提供更好的數據基礎，將使AI結構預測目前還存在的品質缺陷逐一被解決；由於蛋白質結構與功能是分子細胞生物學的基本科學問題，相關進展必將對生命科學産生深遠影響。
中國生命科學高影響力研究貢獻
2001—2021年高影響力論文情況分析
用科學文獻數據庫數據構建可視化圖譜，可以宏觀地分析一個國家科學研究的貢獻和發展水準。對一個快速發展中的科技大國而言，用論文總數和篇均被引用數來評價都顯然偏頗，論文總引用數相對合理。然而，如今中國研究與試驗發展（R&D）全時人員當量已逾500萬人年，遠超歐美各國，因此聚焦分析高影響力研究活動更有意義。本文利用科睿唯安（Clarivate Analytics）公司的InCite科研評估分析平臺僅對被引用次數在同領域方向前1%的高被引論文（以下簡稱“前1%論文”）進行分析。雖然可能會有少數例外（即其學術影響力並非真正高），而且科學論文不代表全部科技實力，但前1%論文總體上反映各方向上有較高學術影響力、出類拔萃的研究。圖2為全球生命科學前1%論文數量産出最多的前15個國家（以下簡稱“15強”）構成的版圖，展現近20年來高影響力研究産出在主要科技大國中的分佈和相對位次及變化。中國生命科學研究在底子極薄、“跟蹤發展”20年後，于21世紀第1個10年開始進入視野，以後呈現持續、強勁的增長勢頭。在第1個10年、第2個10年和近3年中，中國學者發表的前1%論文在15強總數中的佔比分別為：生物科學（biological sciences），3%、10.4%和13.9%；醫學（medical sciences），1.7%、7.1%和10.%；農學（agriculture sciences），6.2%、19.9%和25.9%（圖3）。本分析中，部分二級學科在三大領域中有交叉；另，中國港澳臺地區學者的貢獻暫未統計。
中國生命科學高影響力研究顯著性增多，代表整個研究水準實質性提升，這可歸於4點：①中國對科技的重視，全社會R&D投入經費持續近20年的2位數增長，為生命科學研發提供了保障性資金。②科研隊伍不斷壯大，2013年以來中國R&D人員總數保持世界第一，包括學成回國和本土成長人才，形成了人才高地的基礎。③國家圍繞科學前沿領域設立了各類科技專項計劃，並大幅改善科研條件和實驗平臺，國家自然科學基金的資助力度也不斷加強。④廣泛的國際合作。例如，近20年中，中國的國際合作論文為23%以上，其中，高影響力合作論文佔比2.9%，是中國發表的全部論文中高影響力論文佔比比例的2倍。生命科學領域情況也類似。
近10年中國生命科學領域的重要研究成果舉例
如果説高被引用論文經過時間考驗，屬於回顧性的，那麼每年由科技界評選出來的年度科學進展則屬於科學熱點。中國有2項生命科學年度進展相關評選活動。①科學技術部高技術研究發展中心（基礎研究管理中心）組織的“中國十大科學進展”，始於21世紀初，由兩院院士、國家重點實驗室主任群和“973”技術項目首席科學家群投票産生；②年度“中國生命科學領域十大進展”，創辦于2015年，由中國科學技術協會生命科學學會聯合體選出。這2項評選結果常常高度吻合。前者歷經20年，筆者過去因工作關係常常應邀對評選結果作整體點評，印象比較深。這裡，對其近10年評選結果進行梳理，這些研究大多有明確的問題導向，或在科學上産生重要影響，或在醫學和糧食安全方面展示了重大的應用價值。
分子遺傳學和細胞生物學領域。發現精子RNA可作為記憶載體將獲得性性狀跨代遺傳；揭示了一種精細的DNA複製起始位點的識別調控，Tet雙加氧酶在哺乳動物表觀遺傳調控中的作用，以及人類原始生殖細胞基因表達與表觀遺傳調控特徵等分子機制；發現營養匱乏引發細胞自噬的分子機制等。表觀遺傳學成果連續上榜，反映出分子遺傳學的發展趨勢；其中，中國學者貢獻了全球15.5%的高引論文（2011—2021年）。
結構生物學領域。破解藻類水下光合作用的蛋白結構和功能；揭示非洲豬瘟病毒結構及其組裝機制；揭示RNA剪接的關鍵分子機制；解析人源葡萄糖轉運蛋白結構、阿爾茨海默病致病蛋白三維結構、TAL效應蛋白特異性識別DNA的結構基礎。這些重要蛋白質複合物結構的解析，對理解其分子機器機理的意義重大。自從裝備了冷凍電鏡以後，中國學者解析了大批重要的蛋白質三維結構，包括一批新冠病毒重要蛋白質結構。然而，如前所述，AI預測蛋白質3D結構的能力越來越強大，結構生物學家已經在思考如何乘潮流而動、更加深入開展蛋白質結構與功能研究。
幹細胞與再生醫學、生殖與發育領域。中國科學家在早期率先用iPS幹細胞克隆出小鼠以後，逐漸在細胞和動物克隆領域形成強大陣容。近期代表成果包括：深度解析多器官衰老的標記物和干預靶標；證實單倍體孤雄幹細胞具有可替代精子和快速傳遞基因修飾的能力；基於體細胞核移植技術成功克隆出獼猴。近5年，中國學者在高被引論文中的貢獻率為20.3%。中國科學院戰略性先導科技專項“器官重建與製造”從器官原位再生、體外製造和異體再造等方面系統部署，挑戰高等哺乳類複雜器官難以再生的根本問題；目前，該專項已經取得一批重要的原始性發現和技術創新，部分已經進入臨床研究。
重大疾病機理與診療方面。提出基於DNA檢測酶調控的自身免疫疾病治療方案；構建出世界上首個非人靈長類自閉症模型；揭示抑鬱發生及氯胺酮快速抗抑鬱；建立膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療新方法。兩種天然産物靶向特異蛋白治療白血病是中國科學家在率先成功治愈急性早幼粒白血病基礎上的系統性貢獻。中國學者首次揭示細胞炎性壞死（焦亡）的關鍵分子機制，為多種自身炎症性疾病提供了一個全新的藥物靶點，重新定義了細胞焦亡的概念，開闢了一個新的程式性細胞壞死的研究領域。
病原生物學與傳染病領域。中國學者在應對新冠肺炎疫情中作出了系統性貢獻，從病原生物學、結構生物學、分子流行病學、免疫學、檢測技術、藥物、疫苗研發和應用，到臨床診治獲得大量重大成果，高被引用論文1450余篇，熱點論文200余篇，佔比均為世界總數的20%。其中，“揭示新冠病毒（SARS-CoV-2）逃逸抗病毒藥物機制”被評選為“2021年度中國十大科學進展”。其他重大進展包括：揭示了埃博拉病毒演化及遺傳多樣性特徵；在H7N9禽流感病毒溯源和H5N1禽流感跨種間傳播機制研究中獲突破；乙型肝炎病毒（HBV）受體肝臟牛磺膽酸鈉共轉運多肽（NTCP）的發現為解決實驗中HBV感染細胞難題和發展抗B型肝炎藥物奠定了重要基礎；通過揭示非洲豬瘟病毒結構及其組裝機制，為解決抗非洲豬瘟病毒疫苗這個世界難題提供了基於結構生物學的解決方案。
農業生物學領域。調控植物生長—代謝平衡實現可持續農業發展；揭示水稻産量性狀雜種優勢的分子遺傳機制；揭示蝗蟲聚群成災的奧秘——4-乙烯基苯甲醚是蝗蟲的群聚資訊素；生態學試驗證實Bt轉基因棉花種植可促進對害蟲的生物控制。尤其重要的是，繼半矮稈形狀基因為代表的“綠色革命”之後，以袁隆平為代表的中國科學家成功實現了水稻雜交育種理論與技術的突破，是第二次飛躍。後來袁隆平傾其畢生精力培育的超級稻，畝産首破1000 kg（2014年中國十大科技進展新聞）。2017年，李家洋團隊的“水稻高産優質性狀形成的分子機理及品種設計”獲國家自然科學獎一等獎，被雜交小麥之父李振聲譽為“繼‘綠色革命’和雜交水稻後的第三次重大突破，標誌著‘新綠色革命’的起點”。中國學者的貢獻，為全球糧食安全提供了重要技術路徑，是對人類的重大貢獻。
合成生物學領域。實現酵母長染色體的精準定制合成、創建出首例人造單染色體真核細胞，從而打開了染色體工程新的研究窗口；通過拓展密碼子將病毒直接轉化為活疫苗，安全且有效；設計了用於腫瘤治療的智慧型DNA奈米機器人。近5年，中國學者在高引用論文和熱點論文中的貢獻均超過20%。自從2021年創建了從二氧化碳到澱粉的無細胞人工合成途徑以來，2022年又相繼報道了最簡酶促合成碳固定迴圈和從二氧化碳還原合成葡萄糖和脂肪酸。這些開創性研究試圖將二氧化碳資源化，為工業生物製造提供多種路徑，並有可能服務於“雙碳”目標。
生物起源與演化。中國學者曾在澄江動物化石群取得了一系列舉世矚目的成果，被譽為“20世紀最驚人的科學發現之一”。近期中國學者採用古基因組研究揭示了近萬年來中國人群的演化與遷徙歷史，用大數據刻畫出迄今最高精度的地球3億年生物多樣性演變歷史，足見現代技術對經典傳統學科的影響。
模式動物和實驗工具。基於體細胞核移植技術成功克隆出獼猴，創建了非人靈長類自閉症模型，這些最接近人類的模式動物將為醫學研究提供重要的支撐。中國物理學家、化學家和資訊技術專家創造出多種科學工具，對生命科學的貢獻不勝枚舉，如可實現自由狀態腦成像的微型顯微成像系統、單個蛋白質分子的磁共振探測等。
中國生命科學研究未來發展趨勢研判和建議
發展趨勢
中國生命科學厚積薄發，10年進步顯著，悄然改寫世界生命科學版圖。科技抗擊新冠肺炎疫情是一個縮影。其間，中國科學家經受嚴峻考驗，從基礎研究到臨床，表現可圈可點。發表前1%論文數量僅次於美國，單篇引用達成千上萬次的前20篇論文大部分來自中國。其中，率先鑒定出病原並給出基因組序列、明確細胞ACE2是病毒的受體、提供臨床治療方案和經驗等，對全球新冠肺炎疫情防控作出重大基礎性共用。
中國生命科學未來發展，已具備3個優勢：①研究水準普遍提高。這點已經被圖2和3的數據證明，而且幾乎在生命科學各個領域我國都有卓越的研究成果；從趨勢來看，繼續擴大影響力屬於必然。②隊伍不斷發展壯大。在各個領域都有數量可觀的團隊在活躍著，形成金字塔人才結構，且仍然有青年人才紅利。一個令人鼓舞的例子是，中國每年有100多支學生團隊參加美國麻省理工學院創辦的國際遺傳工程機器（合成生物學，iGEM）大賽；一屆接一屆，保持了30%—40%的金牌紀錄，這説明中國在生命科學及其交叉學科領域有優秀的青年後備軍。③國家高度重視生命科學。已經設立了腦計劃、幹細胞與器官修復、合成生物學、生物大分子機器、微生物組學、前沿生物技術、IT（資訊技術）-BT（生物技術）、診療裝備、中醫藥、慢病防治、生殖健康等一系列重點計劃和專項，並有明確的戰略發展目標。國家自然科學基金則強調鼓勵探索、突出原創等指導方針，加上中國科學院戰略性先導科技專項等，共同協調支援中國生命科學研究。
問題分析和措施建議
中國生命科學在取得長足進步的同時，也有亟待要解決的問題及新的挑戰。以下是相關思考及建議。
理順各科技創新模組的定位分工和資源配置模式。經過40多年發展和持續改革，中國生命科學研究力量分佈已經形成幾大模組。由於模組之間並無明確分工，且資源配置模式無差別，在大家奮力前行的同時，産生同質化和無序競爭。例如，一個生命科學基礎研究國家機構，70%以上的年度經費需要通過與其他模組同行競爭獲得，這不同於國際上的通行做法，難以形成“鐵打的營盤”和“百年老店”（即國際知名研究機構），也增加了整個科研體系的管理成本。希望在新的改革中予以解決。
處理好漸進式研究和顛覆性研究的關係。數十年來，中國科技逐漸告別跟蹤性研究模式，歷史性地站到了科學發展前沿。大家常説，當今教科書上的生命科學知識體系主要源於歐美科學家的貢獻，期盼中國學者能夠在開創新的研究方向上更多地發揮引領作用。筆者曾經與澳大利亞前政府首席科學顧問Alan Finkel談及漸進式科研和顛覆性科研；得到的共識是，量變到質變是真實地存在。例如，正是由於在SARS病毒溯源方向長期的“冷板凳”研究，中國病毒學家在新冠肺炎疫情發生初期就能及時擔當。在挑戰重大科學命題和應用目標的同時，堅持廣泛支援探索性研究，也同樣重要。“從0到1”的創新常常刷新我們的三觀，這本身就説明顛覆性創新源自創新沃土、科學海洋，難以“預測”和“設計”。
加快解決生物技術轉化的難題。生物技術對人類健康和糧食安全作出了巨大貢獻。中國農業科技進步貢獻率已經超過60%，但與發達經濟體的現代化農業相比還有不少差距。醫藥技術和生物醫學工程的差距更明顯，此不贅述。這裡有3個原因：①競爭性的技術源於原始性創新，原始性創新需要大量非急功近利的研究積累——積累，是繞不過去的坎。②以論文為唯一導向的評價活動還普遍存在，不少研究活動是為了論文而做論文。然而，單位的論文指標上去了，轉化研究人員卻常常被邊緣化，這也導致科研成果供給不足。 ③産學研機制在許多地區並沒有實質性建立，從實驗室到産業之間的鴻溝難以逾越。科技開發園區有不少成功的經驗值得推廣。例如，深圳市光明區政府與中國科學院深圳先進技術研究院共同創造的“樓上樓下創新創業綜合體”是一個很好的模式，“將研究板塊與初創企業的空間距離壓縮為零”。
營造先進的科研文化和氛圍。筆者曾與英國學者共同主持國家自然科學基金-牛頓基金支援的“促進新生物科技的公眾理解”研討班，分析和討論新興科研議題的公眾參與與溝通模式、生命科學研究科研範式、科研管理、互信互助、知識共用、科學倫理與法律等。參與者的熱情和智慧、前瞻性理念、樂於分享與相互啟發的精神，讓筆者想起許多校訓、院訓及其對莘莘學子的精神陶冶，先進的科研文化和環境氛圍孕育先進的科學思想。反觀，爭“帽子”和“打招呼”風氣一直以來深深困擾一線研究人員，侵蝕著科學精神，需要根治。
堅持開放性研究和國際合作。生命科學是人類命運共同體的聯繫紐帶，具有長期的國際合作傳統。但近些年，世界政治經濟格局發生深刻變化，國際合作的傳統被踐踏。對InCtie/Web of Science數據庫分析可見，中美學者合作發表的科學論文數量持續增長數十年並相互成為最大的合作夥伴，2019年雙方合作論文達66600多篇，為歷史最高。然而，2020年首度下降，減少1.5%，2021年繼續下降5.9%（生命科學合作論文減少9%），2022年可能出現斷崖式下降。此形勢下，中國生命科學可充分利用世界衛生組織（WHO）和國際糧食及農業組織（FAO）等聯合國和政府間組織機制、生命科學各類學術社團的平臺和網路多媒體等形式，堅持開展合作研究，世界終將回歸理性。
中國生命科學整體上已經轉向高品質發展階段。在繼續擴大優勢的同時，解決好存在的問題，用新的輝煌，建設健康中國、平安中國，打造科技強國，貢獻人類。
（作者：張先恩，中國科學院生物物理研究所研究員，中國科學院深圳理工大學（籌）合成生物學院名譽院長。《中國科學院院刊》供稿）