破局創新，立足循證——甘露特鈉上市後臨床研究開啟阿爾茨海默病治療策略新紀元

全球首款靶向腦腸軸的原創阿爾茨海默病(AD)新藥甘露特鈉(GV-971)在III期臨床試驗中,成功展現出卓越的療效和安全性,為甘露特鈉在廣泛的臨床應用中奠定了堅實基礎。因此,甘露特鈉獲得了中國藥監局批准上市,納入國家醫保,並獲得多項權威指南/共識推薦,成為認知障礙患者的優選治療方案。

作為AD疾病修飾治療(DMT)時代的領軍者,甘露特鈉在真實世界患者群體中療效與安全性一直受到業界的密切關注。令人振奮的是,上市後臨床研究結果為甘露特鈉疾病修飾的獨特療效,以及逆轉病程潛力提供了強有力的證據支援,彌合了臨床實踐指南/共識與臨床決策之間的距離,進一步鞏固了甘露特鈉在認知障礙治療領域的領先地位。

2024年6月14日,于北京舉辦的第二場"阿爾茨海默病臨床治療新策略論壇"上,甘露特鈉上市後臨床研究數據得到了全面而深入的解讀。此次論壇由北京神經變性病學會主辦,由北京大學第一醫院王蔭華教授和山東省立醫院杜怡峰教授擔任大會主席,特邀北京神經變性病學會會長李延峰教授、綠谷醫藥科技首席執行官(CEO)李金河博士致辭,在中日醫院彭丹濤教授、中國醫科大學附屬第一醫院曹雲鵬教授和北京大學第三醫院肖衛忠教授的主持下,來自美國內華達大學Jeffrey Cummings教授和甘露特鈉主要研究者張靖博士從不同角度解讀甘露特鈉上市後臨床研究的療效、安全性數據和腦腸軸機制。吉林大學第一醫院楊宇教授和航太中心醫院萬志榮教授從臨床實踐角度分享病例並進行經驗交流。

在討論環節中,首都醫科大學附屬北京天壇醫院張巍教授擔任主持人,Jeffrey  Cummings教授、張靖博士、楊宇教授和萬志榮教授作為特邀嘉賓,與在場專家深入探討了甘露特鈉的臨床用藥策略。論壇吸引了120位AD領域頂尖臨床專家參與,同時線上觀眾數量突破六萬,彰顯了論壇的廣泛影響力和專業深度。

與會專家們高度認可甘露特鈉上市後研究數據,並一致認為,對於曾經或正在使用常規治療藥物(SOC)AD患者,接受甘露特鈉治療的療效優於僅使用SOC治療;對於初治AD患者,優先推薦使用甘露特鈉單藥治療;對於那些SOC不耐受或療效不佳患者,目前也正在積極探索將治療方案轉為甘露特鈉單藥治療的可行性。這一專業建議將為AD患者的有效診療提供更為科學的指導,幫助患者改善症狀,並延緩甚至逆轉病程。

從研發到上市後臨床研究,多重力證夯實甘露特鈉持續改善AD症狀和逆轉病程的證據鏈

美國內華達大學Jeffrey Cummings教授

在專題講座“阿爾茨海默病治療的進展及甘露特鈉(GV-971)在臨床治療中的作用”中,美國內華達大學Jeffrey Cummings教授指出,AD治療領域長期以來一直缺乏有效治療方法。傳統治療藥物大多局限于恢復大腦中神經遞質水準,但這類藥物通常只能暫時緩解症狀,效果相對有限。

近年來,科研人員將研究方向轉向了AD在大腦中可見的病理特徵,即細胞外澱粉樣斑塊和細胞內tau蛋白纏結。儘管這些努力在理解AD發病機制上取得了進展,但現有的靶向Aβ抗體類藥物在減輕AD患者負擔和尋找根本解決方案方面,效果仍然不盡如人意。

相對而言,靶向神經炎症類AD藥物發展迅猛。其中,甘露特鈉通過腦腸軸機制以神經炎症為焦點,從註冊臨床試驗到上市後臨床研究大量積累的臨床證據表明,甘露特鈉在AD患者中展現出一致的獨特療效和安全性優勢。

最新公佈的上市後臨床研究共納入了3300例患者,其中長期治療安全性研究納入2500例患者,有效性研究納入800例患者。這一龐大的樣本量得到Jeffery Cummings教授認可,他強調這是迄今為止他所知的AD領域上市後臨床研究最大的樣本量,為甘露特鈉在真實世界中的應用提供了強有力的數據支撐。

對於曾經接受或正在使用SOC治療的輕中度AD患者,聯用甘露特鈉治療1年後,認知功能評估量表ADAS-cog11較基線升高1.79分,MMSE量表較基線降低1.6分,日常生活能力量表ADCS-ADL評分較基線降低5.0分,且明顯優於文獻報道的僅使用SOC治療患者。更為重要的是,對於從未接受SOC治療的輕中度AD患者,使用甘露特鈉單藥治療1年後,認知功能分別較基線改善0.83分(ADAS-cog11量表)和0.7分(MMSE量表),日常生活能力改善2.0分(ADCS-ADL量表),甘露特鈉單藥治療明顯優於使用甘露特鈉聯合SOC治療(較基線分別依次改善1.79分、1.6分、5分),三個療效性量表評估結果高度一致。

綜上所述,研究結果提示甘露特鈉在AD治療中兼具改善症狀和疾病修飾作用,其上市後臨床研究充分驗證了甘露特鈉在長期治療中良好的有效性和安全性,在老年人常見伴發疾病下及老年人常用藥物合併使用不存在潛在安全性風險。基於這些鼓舞人心的研究結果,Jeffrey L. Cummings教授為臨床醫生提出了以下AD臨床治療策略建議:

1.單藥治療優選:對於首次就診AD患者,推薦優選甘露特鈉單藥治療。

2.聯合治療方案:對於正在接受SOC治療的AD患者,建議聯合甘露特鈉治療。

3.轉換治療方案:對於SOC不耐受或療效不佳AD患者,建議改用甘露特鈉單藥治療。如何安全有效地轉換為甘露特鈉單藥治療值得深入探討。

甘露特鈉療效的深度解析,揭示腦腸軸機制的卓越之處

甘露特鈉主要研究者張靖博士

接下來,甘露特鈉主要研究者張靖博士深入探討了“甘露特鈉療效亞層分析機制初探”。

根據最新的上市後臨床數據結果顯示,甘露特鈉與SOC聯用療效優於SOC單用;更引人注目的是,對於既往未接受其他AD治療藥物的患者,甘露特鈉單藥能持續改善患者認知功能及生活能力,治療96周後,用藥組患者平均認知功能評分高於基線水準,並優於甘露特鈉與SOC聯合治療組。這一結果進一步強調了甘露特鈉具有改善症狀和病程修飾的雙重功效。

在深入探索其機制後,發現甘露特鈉治療後應答的患者腸道菌群發生了積極變化。具體而言,有益菌豐度顯著增加,而條件致病菌的豐度則有所減少。隨著治療時間延長,這種對腸道菌群調節效果愈發明顯,與臨床療效持續改善的趨勢高度吻合。

此外,通過澱粉樣蛋白正電子發射斷層顯像(PET)影像分析結果顯示,AD患者在接受甘露特鈉治療1年後,腦內β澱粉樣蛋白(Aβ)沉積量較基線呈下降趨勢,特別是在甘露特鈉單藥治療組中,患者腦內Aβ沉積量下降趨勢更加明顯。這一結果也顯示了,甘露特鈉對於腦內Aβ沉積這一AD病理因素的干預作用。

與會專家熱議甘露特鈉上市後臨床研究:卓越療效引領,用藥新策略成焦點

討論現場照片

在自由討論環節,與會專家們圍繞甘露特鈉上市後臨床研究數據和用藥策略與四位演講嘉賓展開了熱烈交流。

美國內華達大學Jeffrey Cummings教授針對上市後研究數據分析特別指出,甘露特鈉在AD治療中兼具改善症狀和疾病修飾作用,並且初治AD患者使用甘露特鈉單藥治療後,腦內Aβ沉積量較基線呈下降趨勢,這一發現與AD預防策略密切相關。他強調,鋻於Aβ病理改變在AD早期階段就已經出現,甘露特鈉在早期AD預防中的潛在應用前景不容忽視。Jeffrey Cummings教授為臨床醫生提出了以下AD臨床治療策略建議:對於首次就診AD患者,推薦優選甘露特鈉單藥治療。對於正在接受SOC治療的AD患者,建議聯合甘露特鈉治療。對於SOC不耐受或療效不佳AD患者,建議改用甘露特鈉單藥治療。如何安全有效地轉換為甘露特鈉單藥治療值得深入探討。航太中心醫院趙靜教授指出,甘露特鈉上市後臨床研究數據納入了3300例患者,並取得顯著的效果。其中,甘露特鈉單藥治療已呈現出病程逆轉的趨勢。特別值得注意的是,通過兩個認知功能量表和一個日常生活能力量表的評估,均顯示出了持續且穩定的改善,且這些評估高度一致,並與甘露特鈉的三期臨床試驗數據相吻合。這進一步凸顯甘露特鈉相較于其他傳統治療藥物展現出的顯著優勢。

山東大學齊魯醫院李怡教授提到,甘露特鈉上市後臨床研究結果數據給她留下深刻印象。特別是初診患者使用甘露特鈉單藥治療後療效超越了聯合SOC藥物方案。在實際臨床實踐中,她的團隊也觀察到,輕度AD患者選擇單用甘露特鈉能夠維持良好的療效。這一發現與上市後臨床研究數據高度一致,充分印證了甘露特鈉作為初治首選單藥治療的顯著療效,為今後更加堅定地選擇甘露特鈉單藥治療提供了堅實的臨床依據。

北京醫院高平教授分享了她參與甘露特鈉二期和三期臨床試驗的深刻體會,特別是在三期臨床試驗中,甘露特鈉對精神行為異常的顯著改善給她留下了深刻印象。她強調,上市後臨床研究更貼近真實的臨床用藥環境,進一步確證了甘露特鈉的療效。特別值得一提的是,初治患者使用甘露特鈉單藥治療的療效優於聯合SOC治療的結果,令她感到十分驚喜。此外,張靖博士從腸道菌群和Aβ沉積的角度對研究結果進行了深入解讀,這極大地增強了臨床醫生為早期患者開具甘露特鈉單方治療的信心。

吉林大學第一醫院楊宇教授在臨床實踐中建議,對於首診或輕度AD患者,應優選甘露特鈉單藥治療,特別是從MCI階段起單獨使用甘露特鈉,有助於預防疾病進一步惡化。SOC不耐受或療效欠佳患者,應該轉為甘露特鈉單藥治療還是考慮聯合使用,應基於每位患者的具體情況進行個體化治療方案的制定。

天津醫科大學第二醫院杜艷芬教授指出,張靖博士的隊列研究揭示了腸道菌群在主觀認知下降(SCD)和遺忘型輕度認知障礙(aMCI)階段已經發生了顯著變化。基於這一發現以及杜怡峰教授團隊正在積極推進甘露特鈉對aMCI預防作用的隊列研究,建議從aMCI階段開始使用甘露特鈉單藥治療,以期實現更為理想的預防效果。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院張巍教授在討論環節結束後進行了總結。她指出,上市後臨床研究結果顯示,未用藥患者使用甘露特鈉單藥治療後的臨床獲益更為顯著,並觀察到病程逆轉。張靖博士研究進一步發現,單藥治療提高腸道有益菌豐度,而聯合用藥增加條件致病菌豐度,這可能解釋了兩者療效上的差異。此外,PET研究還顯示甘露特鈉能夠降低Aβ負荷。因此,我們特別期待明年的兩年隨訪結果,以進一步驗證這些發現。

張巍教授強調,甘露特鈉通過消除膠質細胞過度激活抑制神經炎症,同時使膠質細胞恢復穩態,發揮吞噬Aβ功能。腸道也被視為多種中樞神經系統疾病的潛在交匯點。因此在治療AD這種全身性疾病時,需要採取一個整體觀和系統性的治療視角。甘露特鈉作為一種整體觀論治的藥物,在針對AD複雜的病理機制中展現出了獨特優勢。展望未來,期待甘露特鈉在治療多種認知障礙性疾病方面積累更多豐富的數據和臨床經驗,從而進一步優化治療方案,並顯著提高患者的生活品質和臨床結局。

論壇主席呼籲“團結一切可以團結的力量,為攻克阿爾茨海默病奮鬥”

在活動接近尾聲之際,兩位大會主席——來自北京大學第一醫院王蔭華教授和山東省立醫院杜怡峰教授,對嘉賓的分享和交流內容進行了言簡意賅的總結。

北京大學第一醫院王蔭華教授

作為國際阿爾茨海默病協會(ADI)理事,中國老年保健協會阿爾茨海默病分會(ADC)終身創會主席,論壇主席北京大學第一醫院王蔭華教授,在論壇總結中強調,隨著AD臨床治療新策略論壇的圓滿落幕,本次盛會再次彰顯了甘露特鈉在推進AD治療領域內的深遠影響。Jeffrey Cummings教授的報告詳盡地闡述了全球唯一靶向腦腸軸的AD藥物甘露特鈉的上市後臨床研究中期分析數據。經過對2500例患者長期安全性監測和800例患者長期有效性和安全性評估,結果顯示甘露特鈉單藥治療能持續改善認知和生活能力。甘露特鈉用藥新策略在治療輕到中度AD患者中顯現出改善症狀,甚至逆轉病程的潛力。

張靖博士的講座深入探討了甘露特鈉在單用和聯用情況下與腸道菌群多樣化和豐度之間的密切關係,再一次明確了甘露特鈉重塑腸道菌群平衡,抑制神經炎症,減少腦內Aβ沉積,並最終改善認知功能的機制。隨後的典型病例分享和討論環節,進一步鞏固了甘露特鈉作為早期AD治療首選地位,尤其是在改善情緒、睡眠和認知方面的卓越表現。王蔭華教授再次向論壇主辦方北京神經變性病學會和協辦方綠谷醫藥科技表達由衷的感謝,並指出正是他們的不懈努力推動了AD治療領域的這一重要進步。

王蔭華教授誠摯地呼籲“國內外臨床、基礎及先進技術領域的同仁們,團結一切可以團結的力量,為攻克阿爾茨海默病奮鬥,提供更加優質的藥物、治療方法和技術,為患者及其家人造福”。

山東省立醫院杜怡峰教授

作為泰山學者特聘專家、國家重點研發計劃首席專家、論壇共同主席山東省立醫院杜怡峰教授在論壇總結中指出,本次論壇內容詳盡且資訊豐富,凸顯了全球在AD治療領域所面臨的眾多挑戰。在如此艱難的環境下,任何一項研究的突破都是對AD治療領域的重要貢獻。甘露特鈉作為全球唯一靶向腦腸軸的AD藥物,在臨床治療中展現出的潛力和成果,無疑為臨床醫生、廣大患者及家屬帶來了希望和信心。

對於新藥研發而言,明確的作用靶點和疾病治療階段至關重要。甘露特鈉在這兩方面均表現出色。靶向腦腸軸機制在國內外均得到了一致認可。同時甘露特鈉能夠在AD早期小膠質細胞激活即炎症開始階段發揮治療作用,為甘露特鈉在未來臨床應用提供了強有力的支援。

杜怡峰教授對甘露特鈉的未來充滿信心,並期待隨著臨床研究的深入,其療效和安全性將得到進一步確認。他感謝各位專家共同建設此學術交流平臺,為大家提供了深入交流和探討AD治療新策略的機會。最後,他強調創新的重要性,並呼籲堅持創新,為AD治療領域的發展注入新的活力。