易文賽研究院發表論文探索臍帶幹細胞來源外泌體在急性肺損傷治療中的作用

近日，易文賽研究院藥物研發團隊在期刊《Journal of Cellular Biochemistry》發表研究論文“Umbilical cord MSC‐derived exosomes improve alveolarmacrophage function and reduce LPS‐induced acute lung injury”，論文聚焦分析臍帶間充質幹細胞（UCMSC）來源的外泌體（Exosomes）在脂多糖誘導的急性肺損傷模型中的治療作用及其機制，探索其臨床轉化潛力。

急性肺損傷（ALI）是一種可經多種感染因素如細菌、病毒感染和非感染性因素如吸入毒性氣體、大量輸血、藥物中毒、急性胰腺炎等引起的肺部肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞損傷的呼吸系統重症。這種損傷導致肺血管通透性增加，進而引起瀰漫性肺間質和肺泡水腫。如果不及時治療，ALI可發展為更嚴重的急性呼吸窘迫綜合徵 （ARDS）。目前，尚無具體的ALI／ARDS藥物治療方案，最常通過氧療、機械通氣和控制肺部炎症和液體積聚的藥物緩解患者症狀。

現已有大量臨床研究探討利用間充質幹細胞作為COVID‐19引起的肺損傷的潛在治療方法。間充質幹細胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）作為 ALI和其他肺病的可能治療方法，在臨床前和臨床研究中顯示了極具前景的治療效果。

易文賽研發團隊通過分析UCMSC來源Exosomes在脂多糖 （LPS）誘導的ALI模型中的作用機制，發現UCMSC來源的Exosomes（UCMSC－EXO）可有效改善肺泡巨噬細胞的代謝功能，並促進其向抗炎表型的轉變，最終改善ALI。

研究結果顯示，UCMSC－EXO治療可顯著抑制ALI小鼠內皮和上皮通透性增加（p＜0．05），肺損傷顯著下降，具體表現為炎性細胞浸潤減少、肺泡壁變薄；而幹細胞做3D微球培養後得到的外泌體對肺損傷的修復能力更強（圖2C，D）。同時，兩個外泌體處理組也顯著抑制了肺濕／幹比值（圖2E），並表現為與肺損傷評分降低、炎性細胞浸潤減少、支氣管肺泡灌洗液 （BALF）中的蛋白滲漏減少（圖2F）。此外，外泌體處理顯著降低炎性細胞因子白細胞介素（IL）－1β、IL‐6和腫瘤壞死因子（TNF）‐α的表達，而IL‐10水準升高（圖2G）。

進一步RNA－seq分析結果表明，各組間顯著差異表達基因（DEGs）從生物學過程角度看，主要富集在生物粘附、細胞過程和生物調控中；從分子功能角度看，DEGs主要富集在結合和催化活性上；STRING分析表明，這些蛋白富集在 RNA結合、結構分子活性、內質網膜和氧化磷酸化中（圖4C）。此外，研究得到12個顯著DEGs：Larp7、Gm11711、Coch、Kntc1、Cd300lh、Fga、Pcdha1、Cyp2e1、Fgf14、Krt1、Zbtb16、Mrpl53（圖4D），均被證實與巨噬細胞極化相關。

（＊巨噬細胞極化：當機體內環境穩態遭到破壞時，巨噬細胞通過吞噬、釋放炎症因子等作用清除外源微生物，以恢復機體動態平衡，這個過程稱為活化。伴隨著活化，在細胞因子的作用下，巨噬細胞改變其表型，以增強應對微環境變化的能力，這個過程即為巨噬細胞的極化。巨噬細胞極化就是指成熟巨噬細胞在特殊微環境刺激下，産生不同功能表型的過程。巨噬細胞的極化對防禦病原體、調節炎症、修復組織和維持體內平衡的穩定有著十分重要的作用。）

進一步研究顯示UCMSC－EXO能夠在體外條件下更好地保護巨噬細胞：UCMSC－EXO能夠降低巨噬細胞凋亡水準，提高線粒體膜電位，促進ATP生成，並降低ROS水準，且3D培養UCMSC所得外泌體效果更為顯著，上述結果可能是通過調控巨噬細胞能量代謝實現的（圖5）。

綜上，研究數據充分證明了UCMSC來源的外泌體在嚴重肺部炎症進程中的抗炎和組織保護作用，3D培養UCMSC EXO給藥效果更為明顯。儘管利用MSC來源的外泌體進行疾病治療的研究仍處於早期階段，還需要更多研究來了解其潛在優勢與作用機制。不可否認，其已成為幹細胞研究領域的新熱點，在未來疾病治療和組織修復應用中極具潛力。