癌基因cMyc是一個重要的轉錄因子，調控約15%的人類基因表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡以及代謝重編程等方面發揮重要作用。然而，目前尚不清楚，cMyc是否通過轉錄以外的機制，來廣泛地調控基因的表達以及腫瘤的發生發展。

 

　　研究發現，cMyc能夠促使琥珀酸脫氫複合酶（SDH complex）中的重要亞基SDHA乙酰化以及SDH複合酶失活，導致底物琥珀酸（succinate）的積累，進而上調組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4Me3）水準以及基因的表達。

 

　　機制方面，發現cMyc通過泛素連接酶SKP2促進線粒體中SIRT3的蛋白降解，從而導致SDHA的乙酰化上升。通過質譜進一步鑒定出SDHA受調控的乙酰化位點K335，小鼠實驗顯示SDHA的K335位點乙酰化在cMyc誘導腫瘤過程中起重要作用。進一步分析臨床病人彌散性大B細胞瘤（DLBCL）樣本發現，高表達cMyc的DLBCLs中，SIRT3發揮著抑癌因子的功能，而K335位乙酰化的SDHA發揮著促進腫瘤的作用。這一發現揭示了cMyc驅動的腫瘤發生過程中SDHA乙酰化修飾發揮的重要病理學作用。SDHA被認為是抑癌蛋白，它的失活突變體與多種腫瘤，例如副神經結瘤、乳腺癌、腎癌等，有一定程度的聯繫。

 

　　這項研究表明，至少在彌散性大B細胞淋巴瘤中，SDHA通過乙酰化失活而極大地促進了cMyc異常表達的腫瘤的進展。因此，靶向SDHA的乙酰化將可能為此類腫瘤的臨床治療提供潛在的策略和手段。（吳長鋒）