復旦大學附屬腫瘤醫院徐近主任：哪些胰腺癌患者適合新輔助治療？

12月18日，在復旦大學附屬腫瘤醫院、上海市胰腺腫瘤研究所舉辦的“胰腺腫瘤外科治療學習班”上，復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科主任、胰腺腫瘤綜合治療部主任徐近做《可切除胰腺癌的新輔助和輔助治療》的演講。

 哪些患者適合做新輔助治療？

我們現在最大的焦點是哪些患者適合做新輔助治療，我們更多的還是聚焦一些高危的人群，除去各種並發癥的情況之外，新輔助治療對高危患者來説更有意義。我們可以根據腫瘤標誌物，根據 pet的代謝負荷，還有迴圈腫瘤細胞，包括一些新的ctDNA等來確定患者要不要去做新輔助治療。

同時，新輔助治療以後，術後做不做輔助治療，它的效果還是有差異的。特別是對於一些神經有侵犯的患者，更加推薦去做術後輔助治療，哪怕你新輔助治療已經做得非常好了，切得很乾淨了，做術後輔助治療仍然是被推薦的。

什麼是胰腺癌的新輔助治療？

胰腺癌的新輔助治療包括新輔助化療、新輔助放療，以及新輔助的同步放化療。目前免疫治療的效果也越來越突出，部分患者會接受新輔助的免疫治療。新輔助化療主要是在手術治療前，對於潛在可切除或相對局部晚期的患者先進行化療，化療之後根據化療效果，使腫瘤相對獲得控制或縮小之後，再進行手術。

對於有些患者，甚至在臨床試驗中會嘗試新輔助的免疫治療，即用PD-1這種藥物進行新輔助治療，目前在探索和實踐當中。另外，有時會把新輔助化療和新輔助放療相結合，即新輔助的同步放化療，在新輔助放療的同時加上化療藥起到增敏的作用，也能達到相對更好的效果。

怎樣判斷新輔助治療的受益？

對於可切除和臨界可切除胰腺癌的新輔助治療，尚存一些觀念上的爭議。

2016年NCCN指南第二版已經提出，所有臨界可切除的患者均需進行新輔助治療，但在臨床實踐中對這一點仍有爭議。特別是在外科學界，部分學者認為即使不進行新輔助治療也可以取得良好療效，反之，如果新輔助治療療效不好反而可能耽誤手術，從而影響預後。有日本學者將臨界可切除根據解剖學層面又分為單純靜脈侵犯、靜脈和動脈同時侵犯兩種。單純靜脈侵犯屬於局部進展階段，使用或者不使用“新輔助治療”的臨床意義不大；同時侵犯靜脈和動脈，此時患者處於系統性、全身性的進展階段，這種情況下可選擇新輔助治療。

更多情況我們可能基於腫瘤生物學行為來確定是否對患者進行新輔助治療，例如，NCCN指南對於可切除胰腺癌根據腫瘤標誌物水準，CA19-9極高（Very High）推薦使用新輔助治療，但具體指標數值沒有明確規定。此外，根據體重明顯下降、腫瘤體積較大、淋巴結腫大等情況均推薦使用新輔助治療，但並無數值上的明確界限。我們中心所做的研究顯示，一部分可切除的胰腺癌患者，如果是“三陽性”（CA19-9>1000 U/ml、CEA+、CA125+），即使做了根治性切除，其術後半年復發率仍可高達90%，説明這部分患者直接手術的效果不好，應進行新輔助治療。此外，迴圈腫瘤細胞（CTC）、迴圈腫瘤DNA（ctDNA）的存在提示腫瘤有潛在的微轉移，此時也需做新輔助治療。另外，PET-CT相關的後臺代謝負荷指標也有助於我們判斷患者是否需新輔助治療。

總之，患者是否需要新輔助治療，除了常規按照解剖學分為可切除、臨界可切除、局部進展和遠處轉移外，更多地加入一些生物學的因素，可能會幫助醫生更好地去判斷。

如何制定新輔助治療方案？

對於確定進行新輔助治療的患者，需綜合考量多個因素制定個體化方案。指南中建議採取較強的新輔助治療方案，吉西他濱聯合白蛋白奈米粒紫杉醇（AG）方案、改良版FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸、伊立替康和奧沙利鉑）這兩個方案是目前胰腺癌治療中非常強的一線方案，用於新輔助治療應首當其衝。

但在實際臨床中，選擇新輔助治療方案時還需考慮一些問題。

①患者的體能狀況。相關研究顯示，胰腺癌的治療更注重患者的體能狀況，患者的體能狀況與胰腺癌總體治療的耐受性、治療效果均相關。針對體能稍差患者，可考慮對新輔助治療方案改良，例如：單藥治療，或者吉西他濱聯合5-FU等較弱的化療方案。

②胰腺癌患者中部分基因的表達情況。對於存在BRCA突變者，可選擇鉑類藥物，例如：吉西他濱聯合順鉑、FOLFIRINOX方案。

③腫瘤的硬度。超聲彈性應變率比值（SR）可反映腫瘤的硬度。目前臨床上廣泛應用的上述兩個新輔助治療方案，療效相似。因此，我們中心在前期也根據腫瘤的硬度進行新輔助治療方案的選擇，通過超聲內鏡檢測SR，SR高者，説明腫瘤相對較硬，腫瘤間質成分較豐富，選擇AG方案可能效果更好；SR低者，選擇四藥（FOLFIRINOX）方案。這兩種情況下效果會有一些差別。此外，免疫因素、存在某些靶點也是新輔助治療方案選擇的參考依據。

如何評估新輔助治療的效果？

新輔助治療的效果評估以CT或磁共振（MRI）等影像學檢查為主。結合CT，觀察腫物和腸係膜上靜脈，門靜脈及腸係膜上動脈之間的關係。效果評價主要根據腫瘤有無退縮，血管生成有無減少。

隨著近年來對胰腺癌的研究，産生了一些新觀點。胰腺癌是間質非常豐富的器官，如果將整個腫瘤的體積記作100%，真正的腫瘤細胞佔據的體積可能只有30%~40%，間質佔據約60%~70%。在治療過程中，即使化療或新輔助治療有效，腫瘤退縮也不會太大，相反可能由於纖維化的反應，造成越治療腫瘤體積越大的假像。2020年9月Clinical Cancer Research上發表的一篇文獻顯示，纖維化反應可以反映患者進行新輔助治療後的生存率。纖維化反應越多，新輔助治療效果越好。

此外，新輔助治療的效果評估還可參考其他因素，例如腫瘤標誌物（“三陽性”標簽，CA19-9的下降情況）、PET-CT等。PET-CT多用於診斷的指標，也可以作為療效評估的指標，根據PET-CT的最大標準攝取值（SUVmax）、PET-CT顯像中腫瘤代謝體積（MTV）和病灶糖酵解總量（TLG）等指標判定患者新輔助治療是否有效果。2014年在Cancer cell上發表的一項動物模型研究發現，阻斷Hedgehog的通路減少間質，理論上小鼠的生存期應該更長，但實際發現小鼠的生存預後反而更差，血管生成增多。這提示我們，通過MRI監測新輔助治療後整個纖維化的反應，以及血管的改變情況，也可以評估新輔助治療的效果。

因此，臨床上評估新輔助治療的效果，需結合影像學、腫瘤標誌物等多個指標綜合來看。

新輔助治療的作用究竟在哪？

新輔助治療，首先可能有篩選的作用，篩選患者適用於哪種治療方式。但我希望除了篩選以外，它可以做到更強的治療，我們來探索一下術前做新輔助治療究竟有沒有價值。新輔助治療其實不光是起篩選作用，它的治療作用也是非常大的，術前做新輔助治療比直接手術效果要好，但為什麼我們沒有建議所有患者在一線治療中都去用新輔助治療，它其實還存在一些問題，關鍵的問題是什麼？我們目前在內科治療方面還沒有更好的方案，總體的有效率大概有一半左右；第二個做新輔助治療，目前還需要穿刺，屬於有創治療，有的患者還會發生黃疸，需要做一些減黃的操作，在這一過程中可能會産生一些並發癥，在一定程度上影響身體情況。

專家簡介：

徐近 復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科主任，胰腺腫瘤綜合治療部主任，主任醫師、博士生導師。

兼任：中國抗癌協會胰腺腫瘤整合康復專業委員會主任委員，中國抗癌協會胰腺癌專業委員會常委，中國抗癌協會神經內分泌腫瘤專業委員會常委，上海市抗癌協會神經內分泌腫瘤專業委員會主任委員等。

榮譽成果：榮獲上海市衛健委傑出青年醫學人才、上海市職工優秀創新成果一等獎、上海市優秀髮明金獎等榮譽。

擅長治療：胰腺各種良惡性腫瘤的微創、開放手術，胰腺周圍包括十二指腸、壺腹部、膽囊膽管、脾臟、後腹膜腫瘤的外科切除，胰腺癌和神經內分泌腫瘤的綜合治療等。