科學島採用“合成致死”策略治療小細胞肺癌

近日，中科院合肥研究院強磁場中心林文楚研究員團隊在小細胞肺癌的治療研究方面取得進展，採用“合成致死”策略進行治療。

小細胞肺癌是肺癌中最惡性的亞型，我國每年新發患者約為10萬例，臨床治療主要以化療為主，但化療方案可選藥物有限。大多數的小細胞肺癌患者在治療幾個月後會出現復發及耐藥，進而死亡。近30年來，小細胞肺癌靶向藥物研究發展十分緩慢，難題在於沒有發現可以直接作用的治療靶點。研發針對小細胞肺癌的治療方案成為十分迫切的需求。

合成致死是指兩個非致死性基因（如基因A和基因B）同時失活從而導致細胞死亡的現象。當癌細胞存在基因A的變異，抑制或改變基因B就會導致癌細胞死亡，而正常細胞則不受影響。比如DNA損傷感應器蛋白PARP和同源重組蛋白BRCA1在DNA損傷修復過程中起著關鍵作用。PARP抑製劑處理BRCA1突變細胞可以産生“合成致死”效應導致腫瘤細胞死亡。

基於“合成致死”策略的PARP抑製劑已被成功用於多種類型腫瘤（卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌）的臨床治療。團隊在整合分析小細胞肺癌細胞、動物、臨床樣本的高通量測序大數據時發現，癌基因MYC家族基因與PARP1及DNA損傷修復基因的表達呈顯著正相關。採用BET表觀遺傳因子抑製劑-JQ1降低MYC和DNA損傷修復基因的表達，産生DNA雙鏈損傷修復缺陷。聯合PARP1抑製劑BMN673和JQ1産生“合成致死”效應特異性殺傷MYC家族基因激活的小細胞肺癌細胞。

體外細胞和體內動物實驗研究都説明瞭JQ1和BMN673聯合使用均協同抑制小細胞肺癌的增殖和生長。該研究證明PARP抑製劑和表觀遺傳抑製劑聯用可以産生“合成致死”效應治療小細胞肺癌。