未來“掌上工廠”：工業園區只需一層樓

傳統藥廠中，中藥丹參酮的生産設備十分龐大，僅一步磺化反應裝置就需佔地120平方米、高5米的車間才能容身。然而，在上海醫藥集團一個佔地不到2平方米、高度僅2米的“超限魔坊”，幾臺全新設備全方位“碾壓”了傳統設備的生産效率。

緊湊的空間內，整合了線上紅外檢測、自動進料模組、溫度和壓力監測與控制模組等自動控制系統，生産丹參酮的磺化反應在這些設備的微納晶片內飛速進行，反應停留時間從原先的120分鐘縮短到2.5分鐘，反應所需的單位酸用量減少了66.63%，單位廢水減少了56.14%。

“在上海市市級科技重大專項的支援下，華東理工大學教授葉金星等科研人員將原先一整個車間的設備，縮小到了一個書架。”在中國工程院院士、華東師範大學校長錢旭紅看來，這僅僅是超限製造的一個開端，微納器件所引領的超限製造將會帶來一場産業變革。“就像電腦從整個房間的龐大設備變成手機一樣，傳統化工制藥也將從工業園區向桌面工廠，甚至掌上工廠演進。”

超限製造

推動工業切入量子時代

推動流程工業切入量子時代，超限製造是一把重要鑰匙。現在，全球流程工業都站在了這條起跑線上，誰能突破現有學科、專業、行業限制，儘快切入呈現微納效應的量子時代，誰就將佔得先機

伴隨第二次量子革命、人工智慧（AI）的涌現，人類社會正面臨又一次劃時代的技術變革。在錢旭紅與華東師範大學物理與電子科學學院院長程亞及其合作者看來，電子工業領域已先行一步，開始靠近這道時代門檻，而流程工業這個關聯著人類社會工業基座的龐大行業，正在尋找切入的契機。

電腦的發展是人類操控電子取得的碩果。隨著人類對微觀世界的深入了解和把控，在微納尺度操控不同粒子的技術不斷發展並成熟。可以説，推動工業切入量子時代，超限製造是一把鑰匙。

何謂“超限製造”？錢旭紅解釋説，過去我們熟悉的化工廠都是大管道、大鍋爐，但從分子反應的角度看，無數參與反應的分子卻處於散漫無序的“閒逛”狀態。所以，在大爐大管中，動量傳遞、熱量傳遞、品質傳遞、化學反應（三傳一反）的效率很難得到質的提升。然而，當輸送反應物質的管道直徑變細到微米級，尤其細小到200奈米左右時，分子就會因為空間變窄，只能以同一個姿勢前行。

“通過控制管道環境，可以讓不同的化學分子以最適合參與‘三傳一反’的姿勢，在微納空間相遇。”錢旭紅説，這不僅可以使反應條件變得更加溫和，還能大大提升反應速率，最後收穫的産物純度也更高——這將使化工生産更加節能環保。“我們現在聽到的化工廠爆炸事故，其根本問題是反應體量過大，從而造成反應過程散熱不及時、受熱不均勻。如果一切變成微量，從原料到産品均是不停息地快速連續流入和産出，安全性就會更加可控。”

例如，美國杜邦公司開發的一種新型介離子殺蟲劑是目前市場上唯一商品化的煙鹼型乙酰膽鹼受體抑製劑，它能有效防治鱗翅目、同翅目害蟲，且生物安全性佳，但其生産成本十分高昂。採用超限製造技術開發的連續合成工藝後，生産該殺蟲劑的時長縮短了120倍，總收率提升了10%。

2018年9月，錢旭紅和程亞等正式提出“超限製造”概念。2020年8月，上海市啟動市級科技重大專項，支援“超限製造”關鍵技術研發。2021年發佈的《上海市建設具有全球影響力的科技創新中心“十四五”規劃》也將超限製造列入需要強化突破的戰略前沿技術，提出“研究開發超快鐳射新一代製造技術，突破化工、制藥、資訊、醫療器械、航太等領域製造極限”的目標。

打造整合縮微“化工廠”的關鍵是設計製造微納物質流晶片，這類晶片上有各種類型的微納管道，能容納並流通各種分子，需要依靠以超快鐳射為底層技術的微納製造工藝。

“超限製造”概念的最初靈感源自錢旭紅與程亞的“頭腦風暴”，繼而他們在華東師範大學建立了基於“程亞方法”的飛秒超快鐳射晶片內雕與精刻製造平臺，在華東理工大學建立了由朱維平教授等領銜的微納化工晶片設計評價平臺，並獲得上藥集團第一生化藥業、上海迪賽諾藥業、上海華誼（集團）公司、上海普實醫療器械等公司的支援和參與。

“這就好比潛葉蟲通過鑽蛀，在葉片下面雕刻出彎彎曲曲的管道，超快鐳射通過內雕方式在晶片中建造起縮微‘化工廠’。”錢旭紅介紹，與毛細管拉制、聚合材質晶片加工、3D列印等技術相比，以超快鐳射為底層技術的超限製造可實現多光子非線性的真三維加工，在透明材料內部真實“雕刻”出內表面接近原子精度光滑的各類微納器件，如反應器、混合器、分離器，並製備出三維樹狀綜合交錯的“流水線”，可靈活匹配客戶需求。而且，晶片加工精度高（微通道加工精度優於1微米），尺度可從奈米級跨至毫米級（單晶片最大可達350×350×50立方毫米），並可實現量産。

實際上，平面網狀的二維微流晶片應用於化學、生物、材料領域已經多年，探索立體樹狀的三維微納流晶片才能真正實現工業級的超大規模縮微高效整合，進而“復刻”電子工業的整合之路。康寧、拜耳、默克等國際工業巨頭在二維微流及晶片具有早發優勢並在探索各自的新路線。錢旭紅認為，眼下大家都站在超限製造的三維微納流晶片起跑線上，誰能突破現有學科、專業、行業限制，儘快推動流程工業切入呈現微納效應的量子時代，誰就將佔得先機。

“超限魔坊”

小試牛刀即現磅薄産能

在制藥、高端器械製造等領域，超限製造有望帶來生産效率的指數級提升，將顯著縮短新藥從研發、製造到上市的週期，並在相關領域拓展出新的理論、技術和方法

超限製造可推動化工、制藥、材料等流程工業的重大變革。從上藥集團的“超限魔坊”可以看出，它所帶來的生産效率提升，很有可能會呈指數級上升。

高投入、高風險、高收益、長週期是過去百餘年現代藥物研發與製造的規律。而今，基於微流的藥物連續製造正成為制藥工業的新趨勢。在錢旭紅看來，應用於超限製造的超快鐳射已達到飛秒級（1×10-15秒），能大大提升微縮“制藥廠”在奈米（10-9米）級別的建造能力，解決在“秒”和“米”時空尺度所遇到的問題，將顯著縮短新藥從研發、製造到上市的週期。

“現在，飛秒鐳射加工的微納流控晶片已覆蓋混合、反應、萃取、結晶、細胞分離、細胞培養等藥物研發與製造的幾乎所有環節，其任意三位構型能力還能將多種單元操作功能整合于一塊晶片上，如涉及氣液固多相多步的反應和分離。”錢旭紅説，幾乎每個應用超限製造的制藥項目，都取得了令人驚嘆的産效能提升。

齊多夫定是“雞尾酒”療法的中藥成分，也是第一個獲得美國食品藥品監督局（FDA）批准的抗艾滋病藥物。這種藥物的生産過程中有一步是疊氮化，所用到的疊氮化鈉是一種極易爆炸的化學品。年産500噸藥物，使用現有工藝需要24台3000升間歇釜（總佔地面積2300平方米、高6米），且每批次反應時間長達60小時。華東理工大學教授朱維平、上海交通大學研究員蘇遠海等將這一步改用三維微納流晶片工藝後，實現同等産能，設備只需佔地180平方米、高度僅2米，反應時間可縮短到約10分鐘，疊氮化試劑用量也減少了1/3。

在藥物發現與評價中，超限製造的三維微納晶片也正發揮越來越大的作用。“華東師範大學教授徐林等利用此晶片實現了超分子的限域自組裝，搭建起各種超分子金屬籠，從而實現類細胞微反應器的構建。”錢旭紅介紹，這些晶片再組裝連接起來，就逐步實現了器官晶片化，甚至可替代較為低級的模式動物。

基於超限製造和AI技術，華東師範大學教授李洪林等研製出斑馬魚晶片藥物評價系統，通過三維成像技術構建起近2000種現有藥物的腦、心、血管等多器官，以及尾部、眼部等行為學圖譜。結合斑馬魚晶片和AI深度學習能力，科研人員已創建起高通量、高內涵的藥物篩選平臺。錢旭紅相信，隨著藥物篩選模式的變革，新藥發現的理論、技術和方法也將得到新的拓展。

“超限製造哪怕對化粧品的一點點改進，也會帶來不同。”錢旭紅指著兩個小瓶子問：“你見過真正的乳化嗎？”只有達到每個水分子周邊都是油分子，才達到了完全徹底的乳化程度，此時液體並非我們常見的乳白色，而是泛著幽幽藍光的半透明。有研究數據顯示，維生素E在達到奈米級包裹與乳化後，皮膚滲透性變得更好，更易被皮膚吸收和利用。

除了制藥領域，超限製造在高端器械領域也已嶄露頭角。例如，一般制氧機體積相當龐大，難以隨身攜帶。要製造攜帶型制氧機，就需要一種厚度不足0.5毫米，但抗疲勞性能特別優異的金屬薄膜材料作為壓縮機的膜片。傳統工藝難以做出這樣的材料，但華東理工大學教授于新海等利用超限製造技術，造出了這種金屬薄膜，實現了脈衝式制氧——在海拔接近5000米的山區，這種重量僅1千克的微型制氧機出口氧氣濃度可達60%，氧氣流量每分鐘140毫升——去高原旅行，再也不用擔心行囊中的氧氣袋不夠用了。

工廠“未來態”

亟需制度設計配套

正如從馬車時代進入汽車時代，需要改變相應的社會配套設施，微納工廠的監管體系也將迎來變革。管理者應跨前一步，從制度設計上推動新質生産力的發展

“我們現在熟悉的大型工廠，就好像馬車之於剛進入汽車時代的人類城市。”錢旭紅打了個比方，雖然馬車看起來豪華氣派，但當人類進入工業時代，它註定要被汽車所取代。而當汽車逐步佔據主流後，原先適合馬車奔跑的街道就需要進行改造，給馬提供草料的驛站會消失，大大小小的加油站則逐步興起。

錢旭紅認為，現在很多化工産品，尤其是微電子工業所需的各種尖端試劑、材料，之所以生産十分困難，是因為目前一直在用“馬車時代”的方式為“汽車時代”提供産品。一旦全面進入高度整合的微納工廠時代，這些難題有望迎刃而解。過去十幾年不斷推進的電子化、智慧化，還只是在軟體上推進傳統流程工業的轉型，只有當流程工業的硬體開始大規模升級換代轉型，才真正意味著流程工業“未來態”的到來。“發展超限製造，就是希望能帶動中國的流程工業儘快進入‘未來態’，從而實現生産力‘質的飛躍’。”

在他看來，在傳統化工産業形態向連續流微化工（桌面工廠），乃至微納化工（掌上便攜工廠）産業形態的進化過程中，可能遇到的最大阻礙是現行的規範制度。“因為現有制度是基於傳統化工生産理念與技術管理需求而生的，相當於馬車時代的道路和規範規則，顯然無法適配更高階段的産業形態。”

例如，過去化工園區的概念是要佔用一片土地，並有相應的安全與環境評價等監管制度。那麼，“如果現在有一層樓的空間或者一個冰箱大小的空間，就能實現幾乎同等産能的生産製造，這一層樓或者冰箱是否可以註冊成為一個化工園區？現行規章制度在微納工廠的安全和環境評價方面是否仍然適用？”錢旭紅表示，微納工廠與AI的融合將更加深入，相應的監管體系也將隨之變革，“當未來已來，管理者更應跨前一步，從制度設計上推動新質生産力的發展”。