從“殺滅”到“治療”：讓蚊子不再傳播瘧疾

瘧疾是一種由瘧原蟲引起、經雌性按蚊叮咬傳播的急性傳染病，是全球重大公共衛生問題之一。今年4月26日是第17個“全國瘧疾日”，宣傳主題為“防止瘧疾再傳播，持續鞏固消除成果”。雖然我國已于2021年獲得世界衛生組織消除瘧疾認證，但瘧疾仍在非洲等部分地區和國家肆虐。世衛組織發佈的《世界瘧疾報告2023》顯示，2022年全球約有2.49億人罹患瘧疾，其中約60萬人喪生。

全球化時代，傳染病無國界。為了持續鞏固我國消除瘧疾狀態，加速全球抗擊瘧疾進程，中國科學家們在瘧疾防控領域持續深耕，不斷探索新思路、新方法。即日起，本報連續刊發相關報道，展示近年來我國科研人員在瘧疾防控領域的科研成果。

按蚊是傳播瘧疾的主要媒介。上世紀五六十年代，人類曾大面積使用化學農藥滅蚊，不但未能如願，反而引發蚊蟲産生抗性並對生態環境造成破壞。

還有其他路徑可循嗎？在中國科學院昆蟲發育與進化生物學重點實驗室主任王四寶看來，與其“殺滅”，不如“治療”。按蚊之所以能夠傳播瘧疾，是因為它們被一種叫作瘧原蟲的寄生蟲感染。當蚊子叮咬並吸取瘧疾感染者的血液時，瘧原蟲便會進入蚊子腸道，“從這一角度看，蚊子也是受害者”。

問題在於，為何有些按蚊能夠傳播瘧原蟲，有些則不能？王四寶團隊研究發現，這與蚊子腸道內的細菌密切相關——某些細菌可以殺滅瘧原蟲。接下來的問題就是，能否提取這些細菌並將其引入自然界，通過“治療”的方式讓蚊子的腸道擁有這些細菌，從而遏制瘧原蟲的生長，阻斷瘧疾傳播。

循著這一思路，王四寶團隊在瘧疾防控領域探索出一條新路。

防控策略和方法亟需創新

在談及科研初衷時，很多科研人員會提到“興趣”二字。但對王四寶而言，近20年深耕瘧疾科研的初衷是“價值”。“興趣可以經過後天培養，但前提是所做的事一定要有價值。”王四寶説。

王四寶所指的“價值”，就是消除瘧疾。瘧疾是一種古老的傳染病。在與瘧疾的鬥爭中，人類曾一度佔據上風——通過在室內滯留噴灑化學農藥和使用藥浸蚊帳，降低了非洲地區的瘧疾發病數。2000至2012年全球瘧疾發病率和死亡率顯著下降。

拐點出現在2014年，瘧疾病例數開始反彈。王四寶介紹，長期使用化學農藥會導致蚊子産生抗性，室內媒介防控手段的效果大打折扣。此外，青蒿素目前是世界上控制瘧疾最有效的藥物，但使用多年後，一些地區的瘧原蟲進化出了抗性。例如，柬埔寨出現了對青蒿素産生抗性的惡性瘧原蟲，此類惡性瘧原蟲在東南亞和非洲國家呈現蔓延趨勢。

“在沒有創新防控措施和藥物的情況下，瘧疾病例數反彈是一種必然。”王四寶説，“近年來，‘同一健康（OneHealth）’的理念日漸被人們所認同。人們不但關注人類健康，也關注動物和環境健康，期待擁有一個健康、可持續的生態系統。目前尚無有效疫苗，因此，防控策略和方法亟需創新。”

創新，以堅實的科研作基礎。穿上白大褂、戴好口罩，在實驗室的顯微鏡下，王四寶仔細觀察解剖後的蚊子腸道。“裏面除了血液和瘧原蟲外，還有許多細菌，這些細菌在蚊子吸血時就開始利用血液豐富的營養迅速增殖。”王四寶説，“蚊子腸道中的大部分瘧原蟲被殺滅，只有極少量瘧原蟲成功存活並繁殖。”

接下來，如果能分離出能夠殺死瘧原蟲的細菌，便可獲取在蚊子叮咬人類時防止瘧疾傳播的鑰匙，從而阻止瘧疾在戶外傳播。

破譯共生菌殺滅瘧原蟲機制

大膽假設，還需小心求證。起初，研究團隊通過合成生物學技術手段，把大腸桿菌裏的抗瘧基因導入蚊子腸道內的成團泛菌裏，有效殺滅了蚊子腸道裏的瘧原蟲。首次在實驗室裏證實，利用腸道細菌阻斷蚊子傳播瘧疾的策略是有效的。

接著，就要在野外找到具備抗瘧特性的天然細菌，這一找就是7年。2014年，王四寶團隊與中國疾病預防控制中心寄生蟲病預防控制所的科研人員合作，對我國不同地區既往瘧疾數據進行分析，發現了一些“有趣”的趨勢。王四寶説，有些地區雖然出現了較多的輸入性瘧疾病例，但幾乎沒有發生瘧疾本地流行，或者説本地感染瘧疾病例數顯著少於輸入性瘧疾病例數。他們推測，可能是當地的蚊子“與眾不同”，導致蚊子傳播瘧疾效能較低。

於是，研究團隊奔赴出現不同趨勢的代表性地區，包括江蘇省、遼寧省和雲南省等地，採集當地的蚊子並帶回實驗室，通過喂食瘧原蟲感染的血液樣本，比較不同地區蚊子對瘧原蟲的抗性。最終發現，雲南省騰衝地區的蚊子對瘧原蟲表現出高抗性。

“經過大量研究測試，我們在這種蚊子的腸道裏分離出兩株兼具天然抗瘧活性和快速散播能力的共生細菌，它們可以高效殺滅瘧原蟲。”王四寶説，“其中一株是黏質沙雷氏菌，另一株是解沙雷氏菌（Su_YN1）。”進一步研究發現，Su_YN1共生菌可分泌抗瘧蛋白脂肪酶，從而直接殺滅按蚊腸道中的瘧原蟲。Su_YN1共生菌殺滅瘧原蟲機制的破譯，為精準狙殺蚊子體內瘧原蟲奠定了理論基礎，為從源頭遏制瘧疾傳播提供了綠色防控新武器，並極大推動了利用共生菌阻斷瘧疾傳播的防控實踐。

王四寶説，研究團隊最新研究發現，蚊子腸道細菌會釋放一種特殊的信號分子，協調細菌統一行動。研究團隊已經找到這一發揮調節作用的信號分子，相當於破譯了細菌之間通訊的語言。利用它，可以操控細菌在蚊子腸道內大量定殖，從而提高共生菌抑制瘧原蟲的效能。

將基礎研究成果應用到實踐中

破解細菌抗瘧原蟲機制的同時，研究團隊也在測試Su_YN1能否在蚊子種群之間傳播。讓研究團隊感到驚喜的是，實驗表明，攜帶這種細菌的雄性蚊子可以通過與雌性蚊子交配來水準傳播這種細菌，而雌性蚊子則通過卵子將這種細菌垂直傳播給下一代。“這意味著實現了代際自主散播，防控效果更為持久。”王四寶説。

傳播瘧疾的按蚊有很多亞種。Su_YN1對非洲等地的按蚊是否同樣有效呢？研究團隊將抗瘧菌株寄送給國際合作夥伴，以驗證其在非洲蚊子體內的抗瘧效果。“結果令人振奮，菌株具有非常好的抗瘧效果。”王四寶笑著説。

就這樣，一項阻斷瘧疾傳播的新策略從猜想一步步走進現實。接下來，就是將基礎研究成果應用到實踐中。“這需要投入大量的人力物力。”王四寶説，“2022年團隊獲得國家自然科學基金委員會與比爾及梅琳達·蓋茨基金會‘大挑戰：戶外瘧疾媒介控制’合作研究項目的資助，解除了研究資金方面的後顧之憂。”

研究團隊選擇了兩種方法。王四寶説，第一種方法是將糖源誘餌裝入特製的陶罐中，供蚊子食用。對該傳播渠道的研究目標是改善糖源配方，抑制細菌生長，延長誘蚊效果。第二種方法是在幼蚊滋生地，例如水坑，投放細菌。在這方面，研究團隊將研究目標放在開發細菌的緩釋劑上。

為保證研究效果，一支國際化的三方研究團隊組建起來。其中，中方團隊負責總體設計、室內研究與分工管理；非洲布吉納法索衛生科學研究所的研究團隊提供大型戶外蚊子研究設施、實地研究經驗和瘧疾疫區資源；來自美國約翰霍普金斯大學的團隊則負責提供成熟的惡性瘧原蟲配子體培養技術。

瘧疾大部分發生在非洲等欠發達地區。因此，在研發之初，經濟成本就是王四寶研究團隊關心的問題。“我們的方案有兩個優勢。”王四寶説：首先，天然抗瘧共生菌分離自野生蚊蟲，能在蚊群中自主散播；其次，這種方案成本低廉，細菌只需要一些簡單的培養液即可大規模繁殖，方便易用，且可與現有防控措施相容使用。

“我們希望通過持續攻關，為戶外瘧疾媒介控制提供一種綠色安全、可持續和可大規模應用推廣的新方法，為實現消除瘧疾這一目標作出貢獻。”王四寶説，值得一提的是，該策略不僅對於阻斷瘧疾傳播有很好的應用前景，相關研究思路對登革熱、寨卡以及其他蚊媒病毒病的傳播阻斷控制同樣有很好的借鑒和指導作用。