我學者發現阿爾茨海默病新致病基因

首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊發現了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，並揭示了ZDHHC21突變介導的蛋白異常棕櫚酰化這一引起阿爾茨海默病病理改變的分子機制。該研究開闢了阿爾茨海默病研究的新方向，對相關致病機制研究和藥物開發具有重要意義。近日，相關研究論文發表在《BMC醫學雜誌》上。

據了解，阿爾茨海默病三大已知致病基因APP、PSEN1和PSEN2，都由國外首次報道。為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機制，賈建平團隊在2002年建立我國家族性阿爾茨海默病登記網路，登記了404個阿爾茨海默病家係，發現了53個中國人特有的致病基因突變，其中11個突變為國際上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。在404個家係中，有83.17%的家係不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個阿爾茨海默病家係中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點（p.T209S），並預測其有很強的致病性。“患者在55歲時表現出明顯的認知障礙，在雙側額葉、頂葉和外側顳葉皮質觀察到明顯的Aβ滯留。”該研究論文共同第一作者、首都醫科大學宣武醫院李雯雯博士介紹，該家係所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變，而未病的家庭成員均未攜帶。

研究人員還利用CRISPR/Cas9系統構建ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠，進一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機制。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，表明該突變具有較強的致病性。

“我們發現，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動阿爾茨海默病的新機制，棕櫚酰基轉移酶抑製劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷，這可能是阿爾茨海默病治療的潛在靶點。”賈建平説。