西安交大二附院李宗芳教授團隊最新成果榮獲2022年度“中國門脈高壓與肝硬化十大原創研究”

近日，西安交通大學第二附屬醫院李宗芳教授團隊發表于Hepatology期刊的論文《CD11b+CD43hiLy6Clo脾細胞來源的巨噬細胞通過脾-肝軸加重肝纖維化》(CD11b+CD43hiLy6Closplenocyte‐derived macrophages exacerbate liver fibrosis via spleen–liver axis)榮獲2022年度“中國門脈高壓與肝硬化十大原創研究”。

Hepatology是涵蓋胃腸肝病學領域的國際一流期刊，對文章的創新性有很高要求，被國際肝病領域同行專家高度認可。本次由中國門靜脈高壓聯盟(CHESS)發起的2022年度“中國門脈高壓與肝硬化十大原創研究”評選工作著重強調研究工作的原創性、突破性及引領性。評審工作歷時五個月余，分三個階段，國內外權威專家層層篩選、過程嚴格。開始先由院士與同行知名專家提名推薦、國內外公開數據庫檢索、專家討論遴選初評出30篇原創研究；再經 J Hepatol、Lancet Gastroenterol Hepatol、Radiology等權威期刊主編或核心編委組建的國際評審團進行函評，組委會最終組織會評審核選出10項。李宗芳教授團隊研究成果的最終順利入選前十，這是同行對該團隊在脾-肝免疫對話與慢性肝病進展相關工作貢獻的重要認可。

單核來源巨噬細胞(monocyte-derived macrophages,MoMFs)是炎性狀態下肝臟巨噬細胞的重要組成部分，在肝纖維化及肝癌進展中發揮關鍵作用。脾臟在多種炎性病變下充當單核細胞儲存庫，然而，尚未有直接證據顯示脾源性MoMFs作為“介質”介導脾-肝軸在慢性肝病中的作用。

該研究利用脾臟移植及KikGR脾臟特異性光轉換小鼠模型，借助活體成像及流式細胞分析術，成功為肝纖維化模型小鼠中脾臟單核細胞遷移至肝臟、影響肝臟巨噬細胞組成提供了直接證據。進一步從脾臟移植小鼠（CD45.2+受體小鼠接受CD45.1+小鼠來源的脾臟移植）肝臟中純化獲得的脾源CD45.1+CD11b+細胞，通過單細胞測序分析對該群細胞進行圖譜繪製，找到一群在纖維化小鼠肝/脾中優勢性聚集的CD11b+CD43hiLy6Clo單核細胞亞群（命名為sM-1）。對CD45.1+CD11b+細胞中各單核細胞亞群進行擬時序分析發現，sM-1可能經歷過渡態的sM-2狀態（上調Mif,Msr1、Clec4d和Cstb表達），最終轉變為具有巨噬細胞特性的sMφ（上調MERTK、F4/80、MHCⅡ和CD64表達），這一轉變過程也在隨後的體內外實驗中得到了驗證。sM-2與sMφ具有活化肝星狀細胞、加劇肝纖維化的作用。sM-1s對應的人源性CD11b+CD43+CD16+細胞在肝硬化患者肝臟中的積累及其與表達膠原的肝星狀細胞的共定位也得到了初步驗證。

綜上，該研究解析了以CD11b+CD43hiLy6Clo為標記的脾源性單核細胞sM-1被招募至纖維化肝臟，在肝臟微環境下轉變為巨噬細胞，活化肝星狀細胞、加劇肝纖維化的過程。這些發現為脾臟單核細胞遷移到肝臟、轉變為巨噬細胞進而參與肝纖維化進展提供了直接證據，為脾-肝軸參與肝病進展的精確機制做出了重要補充，同時提示了sM-1作為干預肝病進展的候選靶標的潛力。研究過程中創新性建立了脾臟細胞在體追蹤模型，為後續脾臟參與其他器官疾病進展的研究提供了可靠方法。

由於多種原因，人們對脾臟的認識研究與心、腦、肝、肺、腎等其他臟器相比“相對冷門”、“相對滯後”。李宗芳教授及其團隊1989年開始先後揭示了脾臟在肝硬化、肝癌以及急性重症胰腺炎、妊娠免疫耐受、慢性應激等的生理病理過程中的作用及其機制，開創性地提出“調脾治病”理念。近年來，團隊在物理干預調節脾臟免疫治療慢性肝病、基於門靜脈系統三維特徵建立肝硬化並發癥風險預測模型等方面也做出了積極的探索。33年的執著堅守、刻苦耕耘，建成了具有高水準創新能力的炎症免疫研究、精準診斷、生物治療平臺，全國最大的以肝硬化門脈高壓症肝/脾組織配對收集為特色的生物樣本庫，培養了多名優秀青年科研工作者。

團隊的系列性工作得到國內外同行的高度認可。李宗芳教授現任中華醫學會外科學脾臟與門脈高壓症學組副組長，中國門靜脈高壓聯盟(CHESS)理事，陜西省門靜脈高壓聯盟主席；帶領團隊建立了陜西省炎症與免疫國際合作基地、陜西省院士工作站；發表文章300余篇，中標國家級項目20余項，榮獲國家科技進步二等獎、陜西省科技進步一等獎等成果獎5項。厚積薄發、勇毅前行，相信李宗芳教授團隊後續會有更多標誌性、原創性成果産出。（李揚）